OTX2: Un inesperado motor de agresividad en el meduloblastoma

En un informe publicado en Nature Cell Biology, investigadores del Baylor College of Medicine, el Hospital Infantil de Texas, la Universidad de Manitoba e instituciones colaboradoras revelaron una forma inesperada en la que la proteína OTX2 impulsa la progresión del meduloblastoma, el cáncer cerebral infantil agresivo más común. Los hallazgos sugieren que dirigirse a OTX2 o sus efectos podría tener relevancia terapéutica.

“Vemos las células madre del meduloblastoma como la raíz de la enfermedad. Los tumores se desarrollan a partir de estas células en las primeras etapas del desarrollo del cerebelo, la región del cerebro que se encuentra en la parte posterior de la cabeza”, dijo la coautora correspondiente Dra. Tamra Werbowetski-Ogilvie, profesora de pediatría, hematología-oncología en Baylor, Texas Children’s y profesora adjunta en la Universidad de Manitoba. “Ya sabíamos que OTX2 es un factor de transcripción en estas células madre, ayuda a las células a transcribir las instrucciones de los genes en proteínas funcionales. Aquí, investigamos qué otros roles podría desempeñar OTX2 para generar el meduloblastoma.”

Los investigadores realizaron una selección exhaustiva de las proteínas que interactúan con OTX2 en la célula. “Confirmamos los sospechosos habituales, proteínas involucradas en la transcripción, pero inesperadamente, descubrimos que OTX2 también interactúa con otras proteínas llamadas factores de splicing”.

Los factores de splicing están involucrados en el splicing alternativo, un proceso celular que permite a las células producir diferentes proteínas a partir de las instrucciones codificadas en un solo gen. “Imagínate que tres cocineros se encuentran en la cocina para hornear un pastel”, dijo Werbowetski-Ogilvie. “Todos comienzan con las mismas instrucciones, pero cada cocinero añade un toque diferente al pastel. Un cocinero usa más chocolate que los demás, otro cocinero sustituye la mantequilla por yogur y el tercero añade zanahorias ralladas al pastel. Al final, surgen diferentes versiones del pastel a partir de la misma receta, y algunas pueden resultar más sabrosas que otras.”

El splicing alternativo es similar. Una célula puede combinar los diferentes componentes de un gen transcrito (los ingredientes en la analogía de la receta del pastel) de diferentes maneras, dando lugar a diferentes proteínas. Algunas versiones de la proteína promoverán el desarrollo normal de las células madre, otras podrían no funcionar, y otras proteínas podrían llevar a las células por un camino hacia la enfermedad.

“Descubrimos que OTX2 es como el cocinero que hace un pastel desagradable”, dijo Werbowetski-Ogilvie. “OTX2 desempeña varios roles en el control del splicing alternativo de genes que alimentan el desarrollo del meduloblastoma. Por ejemplo, una versión específica del gen PPHLN1 promueve el crecimiento y la supervivencia de las células madre del meduloblastoma en lugar del crecimiento normal. Esta es la primera vez que se ha demostrado que el splicing alternativo desempeña un papel funcional en el desarrollo del tipo más agresivo de meduloblastoma.”

Es importante destacar que los investigadores descubrieron que perturbar el splicing del gen PPHLN1 con un fármaco anti-PPHLN1 llamado morfolino reduce el crecimiento tumoral, lo que abre nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos mejorados.

“Esta investigación demuestra la eficacia de los estudios multi-nivel desinhibidos, combinados con la colaboración entre equipos con diferentes habilidades, para avanzar en nuestro conocimiento de cómo OTX2 impulsa el meduloblastoma”, dijo el coautor principal Dr. Brad Doble, profesor asociado y Cátedra Bihler en Investigación de Células Madre en los Departamentos de Pediatría y Salud Infantil y Bioquímica y Genética Médica de la Universidad de Manitoba.

Los hallazgos tienen implicaciones más allá del cáncer. “Es fascinante que un factor de transcripción esté haciendo “horas extras” para controlar el splicing, y que este splicing diferencial sea importante tanto en el cáncer cerebral infantil como en el desarrollo normal del cerebro posterior fetal humano”, dijo el coautor correspondiente Dr. Michael D. Taylor, profesor de pediatría, hematología-oncología y neurocirugía en Baylor y Texas Children’s. También es el titular de la Cátedra Cyvia y Melvyn Wolff de Neurooncología Pediátrica en el Centro de Cáncer y Hematología de Texas Children’s.

Otros colaboradores en este trabajo son Olivier Saulnier, Jamie Zagozewski, Lisa Liang, Liam D. Hendrikse, Paul Layug, Victor Gordon, Kimberly A. Aldinger, Parthiv Haldipur, Stephanie Borlase, Ludivine Coudière-Morrison, Ting Cai, Emma Martell, Naomi M. Gonzales, Gareth Palidwor, Christopher J Porter, Stephane Richard, Tanveer Sharif, Kathleen J. Millen y Brad W Doble.

Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Universidad de Manitoba, Hospital para Niños Enfermos – Toronto, Instituto de Investigación de Niños de Seattle, Universidad PLS – París, Instituto Curie – París, Universidad de Toronto, Instituto de Investigación de Niños de Seattle, Universidad de Washington, Instituto de Medicina de Precisión Brotman Baty – Seattle, Universidad McGill – Montreal e Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa.

Para obtener una lista completa de la ayuda financiera para este proyecto, consulta la publicación.

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