Por Benjamin Boettner
Con una subvención de hasta $27 millones de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H), un proyecto de investigación colaborativo en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard avanzará una nueva terapia de ARN independiente de la enfermedad con el potencial de tratar diversas enfermedades y de ser desplegada de manera efectiva y rápida. Al estimular de manera segura y natural el sistema inmunitario “innato” — la primera línea de defensa del cuerpo contra las células tumorales y los patógenos que causan enfermedades — este enfoque tiene el potencial de estimular el sistema inmunitario en su conjunto, incluidas sus respuestas inmunitarias “adaptativas” más específicas de las células cancerosas y los patógenos. Sus efectos terapéuticos en el cuerpo pueden durar considerablemente más que la presencia del propio fármaco de ARN y potenciar sinérgicamente otras inmunoterapias en pacientes que sufren de varios tipos de cáncer y enfermedades infecciosas.
“Estamos entusiasmados con la oportunidad que brinda la subvención de ARPA-H para desarrollar nuevas terapias basadas en ARN, vehículos de administración avanzados y capacidades de fabricación para brindar a los pacientes con cáncer y enfermedades infecciosas nuevas oportunidades de tratamiento. Hemos reunido un equipo excepcional que está ansioso por realizar el potencial de nuestro programa propuesto”, dijo la miembro de la facultad principal de Wyss, Natalie Artzi, Ph.D., quien es la investigadora principal del proyecto con el co-investigador principal y director fundador de Wyss, Don Ingber, M.D., Ph.D. Artzi también es profesora asociada de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) y Brigham and Women’s Hospital y científica investigadora principal en el MIT.
ARPA-H es una agencia federal de financiación creada por la administración Biden, que financia avances transformadores en investigación biomédica y de salud, traduciendo rápidamente la investigación del laboratorio a aplicaciones en el mercado. La subvención de ARPA-H permitirá al equipo de Wyss acelerar y expandir significativamente sus esfuerzos para avanzar en la terapia hacia una presentación de Nuevo Fármaco en Investigación (IND) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos.
Con su primer enfoque en el cáncer como objetivo de la enfermedad, el equipo multidisciplinario de Wyss combina experiencia crítica y altamente complementaria en las áreas de descubrimiento de fármacos, modelos avanzados in vitro e in vivo para la prueba preclínica de fármacos, administración innovadora de fármacos, nanotecnología de ARN y síntesis y fabricación de ARN de próxima generación. Después de haber desmitificado significativamente su terapia de ARN inmunoterapéutica independiente de la enfermedad como tratamiento contra el cáncer, el equipo también validará su uso para enfermedades infecciosas difíciles de tratar.
El proyecto ARPA-H se basa en una tecnología de ARN dúplex pionera del equipo de Ingber y aprovecha enfoques innovadores de administración de fármacos que el grupo de Artzi desarrolló con un enfoque particular en la programación del sistema inmunitario, así como una amplia gama de sistemas de cultivo de tejidos humanos “Organ Chip” avanzados por el grupo de Ingber que permiten la prueba preclínica de medicamentos humanos. A Artzi e Ingber se les unen en el proyecto investigadores clave adicionales, incluido el director de I+D traslacional de Wyss, Kenneth Carlson, Ph.D., especialista en descubrimiento y desarrollo de fármacos con amplia experiencia en la industria, quien impulsó el desarrollo del ARN dúplex, y el miembro de la facultad principal de Wyss, William Shih, Ph.D., quien ha desarrollado DoriVac, una plataforma de origami de ADN que permite la presentación precisa y altamente efectiva de fármacos de ARN, antígenos derivados del cáncer y patógenos, y adyuvantes activadores del sistema inmunitario al sistema inmunitario. Shih y su equipo proporcionarán su enfoque de nanotecnología de ADN como un componente adicional de administración de fármacos al proyecto. Finalmente, los investigadores colaborarán con la startup de Wyss, EnPlusOne Biosciences para aprovechar las capacidades novedosas de síntesis enzimática de ARN y fabricación de la empresa de soluciones de ARN que superan las limitaciones clave de los métodos de síntesis química de ARN comúnmente utilizados.
“La ambición y la capacidad del Instituto Wyss para asumir desafíos extraordinariamente difíciles y madurar los prometedores descubrimientos de investigación temprana hasta las soluciones del mundo real que son primordiales para las etapas clínicas, resuenan bien con la misión de ARPA-H. Estamos entusiasmados y confiados en que nuestro equipo consumado y altamente multidisciplinario tendrá un impacto significativo en las futuras terapias inmunitarias y las vidas de los pacientes con el tremendo apoyo de ARPA-H”, dijo Ingber, quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital de Niños de Boston, y el Profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería Inspirada Biológicamente en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
Orígenes y validación
El proyecto comenzó en medio de la pandemia de COVID-19, cuando el grupo de Ingber identificó una nueva molécula de ARN de doble cadena estructuralmente distinta (ARN dúplex) que, según demostraron, evita la replicación de varios posibles virus respiratorios pandémicos, incluido el SARS-CoV-2 en un modelo animal, así como el MERS-CoV y varios virus de la influenza en tejidos pulmonares humanos diseñados en Organ Chips. Lo hizo estimulando una respuesta inmune innata que involucra a una familia de citoquinas protectoras conocidas como interferones (IFN) sin desencadenar una inflamación potencialmente peligrosa que ocurre cuando el sistema inmune innato se activa en exceso. Como objetivo molecular para el ARN dúplex, los investigadores identificaron la proteína RIG-I, que normalmente responde a las moléculas de ARN viral induciendo respuestas inmunitarias protectoras de tejidos a través de la activación equilibrada de varias vías de IFN activadoras de genes.
Las terapias proteicas de IFN se han abierto camino en la clínica para el tratamiento de enfermedades infecciosas, así como de ciertos tipos de cáncer, y también se han utilizado para sensibilizar las células cancerosas a otras formas de terapia, incluida la quimioterapia y la radioterapia, así como nuevas inmunoterapias. Sin embargo, “los enfoques terapéuticos pasados, que administran una sola dosis concentrada de una proteína IFN individual fabricada vía inyección, a menudo han sido desequilibrados, ya que activan fuerte y selectivamente solo una de las muchas vías descendentes, y tenían efectos altamente variables en los pacientes y los tipos de cáncer”, dijo Carlson. “Nuestro enfoque de ARN dúplex induce la propia respuesta inmune innata del cuerpo, lo que resulta en una activación más equilibrada y altamente beneficiosa de múltiples tipos de IFN protectores con una ventana terapéutica significativamente mayor que pretendemos aprovechar ampliamente en este proyecto”.
El proyecto de ARN dúplex fue nombrado Proyecto de Validación de Wyss en 2022, durante el cual el equipo de Wyss desmitificó aún más su nuevo enfoque como terapia para enfermedades infecciosas al mostrar una potente eficacia en un modelo de ratón de COVID-19. Luego, en un segundo Proyecto de Validación de Wyss otorgado en 2023 y coordinado por Ingber y Carlson, que también incluye a Artzi y Shih como investigadores, lo persiguieron exitosamente como un posible terapéutico contra el cáncer. En el nuevo proyecto ARPA-H, aprovecharán las poderosas capacidades de administración de ARN de los grupos de Artzi y Shih junto con las innovadoras capacidades de síntesis enzimática de ARN de EnPlusOne para optimizar la estabilidad y la eficacia del ARN dúplex. También utilizarán la tecnología de cultivo de Organ Chip humano y modelos animales preclínicos como bancos de pruebas altamente relevantes. Es importante destacar que los hallazgos obtenidos en modelos de Organ Chip humano, de acuerdo con la Ley de Modernización de la FDA de 2022, ahora se pueden incluir en una presentación de IND a la FDA.
La entrega es clave
La clave para el éxito del proyecto será la capacidad del equipo para administrar un ARN dúplex optimizado a los tejidos portadores de tumores o infectados del cuerpo. Artzi ha sido pionera en múltiples sistemas de administración de fármacos que se pueden utilizar para dirigir las terapias a sitios y células específicas en el cuerpo, o distribuirlas de manera efectiva de forma amplia. Por ejemplo, las nanopartículas poliméricas de su grupo pueden aumentar la estabilidad y la carga de los fármacos, así como la absorción de fármacos por parte de las células, en comparación con otros métodos de administración, y liberar su carga en respuesta a señales celulares específicas. Esto permitió a su equipo crear una inmunoterapia que se acumula en las células inmunitarias y las células cancerosas, con estas últimas funcionando como un depósito, liberando las nanopartículas a las células inmunitarias innatas en su vecindad y activándolas para generar una respuesta inmune antitumoral de larga duración.
Si bien estas nanopartículas se administran por vía intravenosa, otra estrategia de administración basada en materiales desarrollada en el grupo de Artzi consiste en microneedles poliméricas que, aplicadas como un parche, se pueden utilizar para administrar fármacos en las capas subcutáneas de la piel. El equipo utilizó estos parches de microneedles para administrar una terapia contra el melanoma en un modelo de ratón, y para controlar las respuestas inmunitarias locales basadas en biomarcadores cutáneos recolectados por el parche. La utilidad de los microneedles, incluida su administración segura e indolora, también los convierte en una importante vía futura para tratar a muchos más pacientes en entornos clínicos subdesarrollados, permitiéndoles beneficiarse de terapias que de otro modo serían inaccesibles.
“Seguiremos ambas vías de administración para la terapia de ARN dúplex independiente de la enfermedad y, junto con el grupo de William Shih, también exploraremos su integración con la tecnología de origami de ADN, que puede funcionar como un instrumento de precisión para ajustar y mejorar la presentación del ARN dúplex a las proteínas sensoras RIG-I dentro de las células”, dijo Artzi. “Nuestro objetivo final es una plataforma terapéutica inmune innata independiente de la enfermedad que sinergice eficazmente con otras inmunoterapias, permitiendo que una proporción mucho mayor de pacientes sea tratada con ellas en un rango mucho mayor de cánceres y enfermedades infecciosas”.
CONTACTOS DE PRENSA
Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard
Benjamin Boettner, benjamin.boettner@wyss.harvard.edu
Conway Communications para EnPlusOne Biosciences
Mary T. Conway, mtconway@conwaycommsir.com
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El Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard (www.wyss.harvard.edu) es un motor de investigación y desarrollo para la innovación disruptiva impulsada por la ingeniería biológicamente inspirada con personas visionarias en su corazón. Nuestra misión es transformar la atención médica y el medio ambiente desarrollando tecnologías innovadoras que emulen la forma en que la naturaleza construye y aceleran su traducción a productos comerciales mediante la formación de nuevas empresas y asociaciones corporativas para generar un impacto positivo a corto plazo en el mundo. Lo logramos al romper los silos tradicionales de la academia y las barreras con la industria, permitiendo que nuestra facultad líder mundial colabore creativamente en nuestras áreas de enfoque de diagnóstico, terapéutica, medtech y sostenibilidad. Nuestros socios del consorcio abarcan las principales instituciones académicas y hospitales en el área de Boston y en todo el mundo, incluidas las Escuelas de Medicina, Ingeniería, Artes y Ciencias y Diseño de Harvard, el Centro Médico Beth Israel Deaconess, el Hospital Brigham and Women’s, el Hospital de Niños de Boston, el Instituto de Cáncer Dana–Farber, el Hospital General de Massachusetts, la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts, el Hospital de Rehabilitación Spaulding, la Universidad de Boston, la Universidad Tufts, la Charité – Universitätsmedizin Berlín, la Universidad de Zúrich y el Instituto Tecnológico de Massachusetts.
EnPlusOne BioSciences (www.enplusonebio.com) está habilitando el futuro de las terapias de ARN. Su plataforma ezRNA™ es una innovación revolucionaria que aprovecha el poder de las enzimas para sintetizar ARN y puede incorporar una diversidad de nucleótidos naturales y modificados. Su enfoque enzimático, basado en agua, promete desbloquear la fabricación comercial sostenible y escalable de terapias de ARN.
