Virus ancestral: ¡la clave para detener el cáncer moderno!

Echa un vistazo al genoma humano y, entre los 20.000 genes más o menos que sirven como bloques de construcción de la vida, también encontrarás motas de ADN dejadas por virus que infectaron a los ancestros primates hace decenas de millones de años.

Estos antiguos polizones, conocidos como retrovirus endógenos, durante mucho tiempo se consideraron ADN inerte o “basura”, desprovisto de cualquier capacidad de causar daño. Una nueva investigación de la Universidad de Colorado Boulder publicada el 17 de julio en la revista Science Advances muestra que, cuando se reactivan, pueden jugar un papel crucial para ayudar al cáncer a sobrevivir y prosperar. El estudio también sugiere que silenciar ciertos retrovirus endógenos puede hacer que los tratamientos contra el cáncer funcionen mejor.

“Nuestro estudio muestra que las enfermedades de hoy pueden verse influenciadas significativamente por estas antiguas infecciones virales que, hasta hace poco, muy pocos investigadores estaban prestando atención”, dijo el autor principal Edward Chuong, profesor asistente de biología molecular, celular y del desarrollo en el Instituto BioFrontiers de la Universidad de Colorado.

Parte humano, parte virus

Los estudios muestran que aproximadamente el 8% del genoma humano está compuesto por retrovirus endógenos que se introdujeron en las células de nuestros ancestros evolutivos, convenciendo a sus hospedadores para que copiaran y llevaran su material genético. Con el tiempo, se infiltraron en el esperma, los óvulos y los embriones, horneando su ADN como un registro fósil en las generaciones venideras, y dando forma a la evolución en el camino.

Aunque ya no pueden producir virus funcionales, la propia investigación de Chuong ha demostrado que los retrovirus endógenos pueden actuar como “interruptores” que activan los genes cercanos. Algunos han contribuido al desarrollo de la placenta, un hito crítico en la evolución humana, así como a nuestra respuesta inmune a virus modernos como el COVID.

“Ha habido mucho trabajo que muestra que estos retrovirus endógenos pueden ser domesticados para nuestro beneficio, pero no mucho que muestre cómo podrían hacernos daño”, dijo.

Para explorar su papel en el cáncer, Chuong y la primera autora Atma Ivancevic, investigadora asociada en su laboratorio, analizaron datos genómicos de 21 tipos de cáncer humano de conjuntos de datos disponibles públicamente.

Descubrieron que una línea específica de retrovirus endógeno conocida como LTR10, que infectó a algunos primates hace unos 30 millones de años, mostró niveles sorprendentemente altos de actividad en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón y de colon. Un análisis adicional de tumores de docenas de pacientes con cáncer colorrectal reveló que LTR10 estaba activo en aproximadamente un tercio de ellos.

Cuando el equipo utilizó la herramienta de edición genética CRISPR para cortar o silenciar las secuencias donde estaba presente, descubrieron que los genes críticos conocidos por promover el desarrollo y el crecimiento del cáncer también se oscurecieron.

“Vimos que cuando silencias este retrovirus en las células cancerosas, se apaga la expresión genética cercana”, dijo Ivancevic.

Los experimentos en ratones arrojaron resultados similares: cuando se eliminó un “interruptor” LTR10 de las células tumorales, los genes clave que promueven el cáncer, incluido uno llamado XRCC4, también se apagaron y los tratamientos para reducir los tumores funcionaron mejor.

“Sabemos que las células cancerosas expresan muchos genes que no deberían estar activados, pero nadie sabe realmente qué los está activando”, dijo Chuong. “Resulta que muchos de los interruptores que los activan se derivan de estos virus antiguos”.

Información sobre cómo funcionan las terapias existentes

Notablemente, el retrovirus endógeno que estudiaron parece activar los genes en lo que se conoce como la vía MAP-quinasa, una famosa vía celular que se recablea adversamente en muchos cánceres. Los medicamentos existentes, conocidos como inhibidores de la MAP-quinasa, probablemente funcionan, en parte, al deshabilitar el interruptor del retrovirus endógeno, según sugiere el estudio.

Los autores señalan que solo esta familia de retrovirus regula hasta 70 genes asociados al cáncer en esta vía. Es probable que diferentes linajes influyan en diferentes vías que promuevan diferentes cánceres.

Chuong sospecha que a medida que las personas envejecen, sus defensas genómicas se descomponen, permitiendo que los virus antiguos se despierten y contribuyan a otros problemas de salud también.

“Los orígenes de cómo se manifiestan las enfermedades en la célula siempre han sido un misterio”, dijo Chuong. “Los retrovirus endógenos no son toda la historia, pero podrían ser una gran parte de ella”.