Tumores cerebrales PFA ependinoma: Hallazgos genómicos abren camino a tratamientos personalizados

Investigadores han identificado características únicas tridimensionales llamadas TULIPs en el genoma del ependimoma del grupo A de la fosa posterior (PFA), un tumor cerebral difícil de tratar que se diagnostica en niños muy pequeños. Los hallazgos, publicados en Cell por un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine, el Texas Children’s Hospital, la Universidad McGill y otras instituciones colaboradoras, podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos.

“Los ependimoma PFA son letales. La radioterapia, el único tratamiento disponible actualmente, no es curativa y puede causar graves problemas de desarrollo y cognitivos”, dijo el coautor correspondiente Dr. Marco Gallo, profesor asociado de Pediatría, Hematología-Oncología en Baylor y Texas Children’s. “Una de las razones del poco progreso en el desarrollo de tratamientos efectivos para los PFA es que la mayoría de estos tumores carecen de mutaciones genéticas claras que impulsan su crecimiento. Sin un objetivo terapéutico claro contra el que podamos diseñar tratamientos específicos, adoptamos otro enfoque e investigamos el empaquetamiento del ADN dentro del núcleo de la célula”.

Cada célula del cuerpo tiene aproximadamente 6.6 pies (2 metros) de ADN lineal que se almacena en su núcleo de una manera que permite a la célula acceder fácilmente a los genes que usa con más frecuencia, mientras deja a un lado los que se usan con menos frecuencia. Esto sería como organizar un armario con la ropa que se usa más a menudo en la parte delantera y la que rara vez se usa en la parte trasera. Para caber en el diminuto núcleo, las largas moléculas de ADN se pliegan, retuercen y forman bucles, lo que da como resultado conformaciones 3D específicas, algunas más apretadas, otras más relajadas, que en última instancia pueden ayudar a la célula a expresar los genes necesarios para hacer su trabajo.

Se sabe muy poco sobre cómo las células de los tumores cerebrales pediátricos organizan sus genomas en 3D. “En este estudio, utilizamos la tecnología Hi-C para perfilar la arquitectura 3D de los genomas completos de los ependimoma PFA pediátricos y los comparamos con los de diferentes tipos de tumores y tejidos no malignos”, dijo Dr. Michael D. Taylor, coautor principal del estudio y profesor de Pediatría, Hematología-Oncología y Neurocirugía en Baylor y Texas Children’s. También es el titular de la Cátedra Cyvia y Melvyn Wolff de Neurooncología Pediátrica en el Centro de Cáncer y Hematología de Texas Children’s. “Descubrimos características de genoma 3D específicas del ependimoma PFA que recurren en ubicaciones genómicas predecibles. Curiosamente, estas características no están presentes en otros tipos de cáncer cerebral pediátrico. Los llamamos TULIPs, que significa Interacciones Ultra-Largas de Tipo B en PFAs”.

Los TULIPs son regiones específicas de ADN muy compactado, por lo que es difícil acceder a él, una señal de que la célula puede no utilizar los genes en esa región con frecuencia. “Los TULIPs también tienden a interactuar entre sí a distancias muy largas. Los TULIPs en los extremos opuestos de un cromosoma pueden encontrar formas de interactuar con una fuerza sorprendente”, dijo Gallo. “Los TULIPs en diferentes cromosomas también pueden converger e interactuar fuertemente entre sí. También encontramos que el ADN en las regiones fuera de los TULIPs parece más relajado. Esto es importante porque los TULIPs están vinculados a la función de la célula”.

Los TULIPs llevan una etiqueta química, específicamente un grupo metilo en la histona H3K9, una proteína asociada al ADN. “Encontramos que inhibir el etiquetado de H3K9 en cultivos derivados de pacientes con PFA conduce a interacciones más débiles entre los TULIPs y una disminución general de la supervivencia de las células del ependimoma PFA”, dijo Gallo. “En conjunto, nuestros datos indican que la agregación de TULIPs en el espacio nuclear 3D de las células PFA depende del mantenimiento de niveles robustos de histonas H3K9 metiladas, y que las interacciones de TULIP son importantes para la viabilidad de las células PFA, abriendo nuevas vías potenciales para los tratamientos”.

“El mecanismo por el cual los TULIPs median el comportamiento canceroso no se entiende completamente”, dijo Gallo. “Nuestro objetivo es investigar más a fondo cómo surgen los TULIPs e influyen en el desarrollo del ependimoma PFA. La singularidad de los TULIPs en estos tumores de alto riesgo nos ha motivado a investigar estrategias de tratamiento dirigidas a ellos para promover la eliminación del tumor”.

Otros colaboradores en este trabajo incluyen a Michael J Johnston, John JY Lee, Bo Hu, Ana Nikolic, Elham Hasheminasabgorji, Audrey Baguette, Seungil Paik, Haifen Chen, Sachin Kumar, Carol CL Chen, Selin Jessa, Polina Balin, Vernon Fong, Melissa Zwaig, Antony MichealRaj, Xun Chen, Yanlin Zhang, Srinidhi Varadharajan, Pierre Billon, Nikoleta Juretic, Craig Daniels, Amulya Nageswara Rao, Caterina Giannini, Eric M Thompson, Miklos Garami, Peter Hauser, Timea Pocza, Young Shin Ra, Byung-Kyu Cho, Seung-Ki Kim, Kyu-Chang Wang, Ji Yeoun Lee, Wieslawa Grajkowska, Marta Perek-Polnik, Sameer Agnihotri, Stephen Mack, Benjamin Ellezam, Alex Weil, Jeremy Rich, Guillaume Bourque, Jennifer A Chan, V Wee Yong, Mathieu Lupien, Jiannis Ragoussis, Claudia Kleinman, Jacek Majewski, Mathieu Blanchette y Nada Jabado. Encuentre las afiliaciones de los autores en la publicación.

Este trabajo fue apoyado por una subvención de proyecto de investigación aplicada a gran escala de Génome Quebec, Genome Canada, el gobierno de Canadá y el Ministerio de Economía e Innovación de Quebec, con el apoyo del Fondo de Investigación de Ontario a través de fondos proporcionados por el gobierno de Ontario. Se recibió apoyo adicional de la Fundación Brain Canada a través del Fondo Canadiense de Investigación Cerebral, Health Canada y la Fundación Azrieli a través de una subvención Azrieli Future Leader in Canadian Brain Research, subvenciones de proyectos de los Institutos Canadienses de Investigación de la Salud (CIHR) (PJT-156278 y PJT-173475), una beca postdoctoral del CIHR y una Cátedra de Investigación de Canadá y el Hospital Infantil de Texas.

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