Tumores cancerosos: ¡Autodestrucción y eliminación de células resistentes!

UNIVERSITY PARK, Pa. — Tratar el cáncer a veces puede parecer un juego de Whac-A-Mole. La enfermedad puede volverse resistente al tratamiento, y los médicos nunca saben cuándo, dónde y qué resistencia puede surgir, dejándolos un paso atrás. Pero un equipo dirigido por investigadores de Penn State ha encontrado una manera de reprogramar la evolución de la enfermedad y diseñar tumores que sean más fáciles de tratar.

Crearon un circuito genético modular que convierte las células cancerosas en un “caballo de Troya”, haciéndolas autodestruirse y matar a las células cancerosas resistentes a los medicamentos cercanas. Probado en líneas celulares humanas y en ratones como prueba de concepto, el circuito superó una amplia gama de resistencia.

Los hallazgos fueron publicados hoy (4 de julio) en la revista Nature Biotechnology. Los investigadores también presentaron una solicitud provisional para patentar la tecnología descrita en el documento.

“Esta idea nació de la frustración. No estamos haciendo un mal trabajo en el desarrollo de nuevas terapias para tratar el cáncer, pero ¿cómo podemos pensar en posibles curas para más cánceres en etapa tardía?”, dijo Justin Pritchard, Dorothy Foehr Huck y J. Lloyd Huck Early Career Entrepreneurial Associate Professor de Ingeniería Biomédica y autor principal del artículo. “Los motores genéticos de selección son un nuevo y poderoso paradigma para la terapia anticancerígena guiada por la evolución. Me encanta la idea de que podemos usar la inevitabilidad de la evolución de un tumor en su contra”.

Los medicamentos contra el cáncer personalizados más nuevos a menudo fallan, no porque las terapias no sean buenas, sino debido a la diversidad y heterogeneidad inherentes del cáncer, dijo Pritchard. Incluso si una terapia de primera línea es efectiva, la resistencia eventualmente se desarrolla y la medicación deja de funcionar, lo que permite que el cáncer regrese. Los médicos luego se encuentran de nuevo en el punto de partida, repitiendo el proceso con un nuevo medicamento hasta que emerge la resistencia nuevamente. El ciclo se intensifica con cada nuevo tratamiento hasta que no quedan más opciones disponibles. 

“Estás jugando un juego de Whac-A-Mole. No sabes qué topo va a aparecer a continuación, por lo que no sabes cuál será el mejor medicamento para tratar el tumor. Siempre estamos en desventaja, sin estar preparados”, dijo Scott Leighow, un becario postdoctoral en ingeniería biomédica y autor principal del estudio.

Los investigadores se preguntaron si, en cambio, podrían adelantarse un paso. ¿Podrían potencialmente eliminar los mecanismos de resistencia antes de que las células cancerosas tengan la posibilidad de evolucionar y aparecer inesperadamente? ¿Podrían obligar a un “topo” específico a aparecer en el tablero, uno que prefieran y estén preparados para combatir?

Lo que comenzó como un experimento mental está demostrando funcionar. El equipo creó un circuito modular, o motor genético de selección de doble interruptor, para introducir en células de cáncer de pulmón no microcítico con una mutación del gen EGFR. Esta mutación es un biomarcador que los medicamentos existentes en el mercado pueden apuntar.

El circuito tiene dos genes, o interruptores. El interruptor uno actúa como un gen de selección, lo que permite a los investigadores encender y apagar la resistencia a los medicamentos, como un interruptor de luz. Con el interruptor uno encendido, las células modificadas genéticamente se vuelven temporalmente resistentes a un medicamento específico, en este caso, a un medicamento contra el cáncer de pulmón no microcítico. Cuando el tumor se trata con el medicamento, las células cancerosas nativas sensibles al medicamento se eliminan, dejando atrás las células modificadas para resistir y una pequeña población de células cancerosas nativas que son resistentes al medicamento. Las células modificadas eventualmente crecen y superan a las células resistentes nativas, evitando que se amplifiquen y evolucionen a una nueva resistencia.

El tumor resultante contiene principalmente células modificadas genéticamente. Cuando el interruptor uno se apaga, las células vuelven a ser sensibles a los medicamentos. El interruptor dos es la carga útil terapéutica. Contiene un gen suicida que permite que las células modificadas fabriquen una toxina difusible que es capaz de matar tanto las células modificadas como las células no modificadas vecinas.

“No solo mata las células modificadas, sino que también mata las células circundantes, es decir, la población nativa resistente”, dijo Pritchard. “Eso es fundamental. Esa es la población de la que quieres deshacerte para que el tumor no vuelva a crecer”.

El equipo primero simuló las poblaciones de células tumorales y utilizó modelos matemáticos para probar el concepto. Luego, clonaron cada interruptor, empaquetándolos por separado en vectores virales y probando su funcionalidad individualmente en líneas celulares de cáncer humano. Luego, acoplaron los dos interruptores en un solo circuito y lo probaron nuevamente. Cuando el circuito demostró funcionar in vitro, el equipo repitió los experimentos en ratones.

Sin embargo, el equipo no solo quería saber que el circuito funcionaba; querían saber que podía funcionar en todos los sentidos. Probaron el sistema con bibliotecas genéticas complejas de variantes de resistencia para ver si el motor genético podía funcionar de forma lo suficientemente robusta como para contrarrestar todas las formas genéticas en que la resistencia podría ocurrir en las poblaciones de células cancerosas.

Y funcionó: solo unas pocas células modificadas pueden apoderarse de la población de células cancerosas y erradicar altos niveles de heterogeneidad genética. Pritchard dijo que es una de las mayores fortalezas del documento, conceptual y experimentalmente.

“La belleza es que podemos apuntar a las células cancerosas sin saber qué son, sin esperar a que crezcan o que se desarrolle la resistencia porque en ese punto ya es demasiado tarde”, dijo Leighow.

Los investigadores actualmente están trabajando en cómo traducir este circuito genético para que pueda administrarse de forma segura y selectiva en tumores en crecimiento y eventualmente en enfermedades metastásicas.

Otros autores de Penn State en el documento incluyen Marco Archetti, profesor asociado de biología; Shun Yao, becario postdoctoral en biología; Ivan Sokirniy, estudiante graduado en los Institutos Huck de las Ciencias de la Vida; y Joshua Reynolds y Zeyu Yang, miembros del Departamento de Ingeniería Biomédica. El coautor Haider Inam era un estudiante de doctorado en ingeniería biomédica en el momento de la investigación y actualmente es científico de investigación en el Broad Institute of MIT y Harvard. Dominik Wodarz, profesor de la Universidad de California, San Diego, también contribuyó al artículo.

El Fondo HITS de los Institutos Huck de las Ciencias de la Vida, el Instituto Nacional del Cáncer y el premio Trailblazer del Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería apoyaron este trabajo.