La terapia celular CAR-T, que se dirige a una proteína específica en la superficie de las células cancerosas, hace que los tumores se reduzcan o desaparezcan en aproximadamente la mitad de los pacientes con linfoma de células B grandes que no han experimentado mejoría con los tratamientos de quimioterapia.
Pero si este tratamiento CAR-T falla o el cáncer vuelve a aparecer, como ocurre en aproximadamente la mitad de las personas, el pronóstico es grave. La supervivencia media después de la recaída es de unos seis meses.
Ahora, un ensayo clínico de fase 1 en Stanford Medicine ha descubierto que una nueva terapia celular CAR-T que se dirige a una proteína diferente en la superficie de las células cancerosas mejoró significativamente los resultados de estos pacientes: Más de la mitad de las 38 personas inscritas en el ensayo, 37 de las cuales ya habían recaído del tratamiento original con CAR-T, experimentaron una respuesta completa de sus cánceres. Más de la mitad de todos los pacientes tratados vivieron al menos dos años después del tratamiento.
“De media, los pacientes inscritos en este ensayo habían recibido cuatro líneas de terapia previas”, dijo el profesor asistente de medicina y el investigador principal del ensayo, Matthew Frank, MD, PhD. “Estos pacientes han agotado las opciones curativas probables y están asustados. La mitad de ellos morirán en un plazo de cinco o seis meses. Pero en este ensayo, vimos una tasa muy alta de respuestas completas duraderas, lo que significa que sus cánceres se volvieron indetectables”.
“Terapia de avance”
La terapia CAR-T original, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2017, consiste en extraer células inmunitarias del paciente e insertar un gen para ayudar a las células a atacar una proteína llamada CD19 en la superficie de las células del linfoma. La nueva versión de la terapia se dirige a una molécula llamada CD22.
En septiembre de 2022, la FDA designó la terapia CAR-T dirigida a CD22 para el linfoma de células B grandes como Terapia de Avance, una medida que tiene como objetivo acelerar el desarrollo y la revisión de medicamentos particularmente prometedores que puedan proporcionar una mejora sustancial con respecto a las terapias existentes para afecciones graves.
El estudio fue diseñado y realizado íntegramente en Stanford Medicine.
“Este ensayo fue un ejemplo de lo que significa llevar una idea de los estudios preclínicos en animales hasta el paciente en un centro médico académico”, dijo David Miklos, MD, PhD, profesor de medicina y jefe de trasplante de médula ósea y terapia celular. “Notablemente, la FDA, tras revisar nuestros datos preliminares, se puso en contacto con nosotros para instarnos a que solicitáramos la designación de terapia de avance, en lugar de esperar a que nosotros nos acercáramos a ellos. Esto nos ayudará significativamente a medida que avancemos hacia ensayos clínicos más amplios”.
Un ensayo más amplio de fase 2 dirigido por Frank está en curso en varios lugares de todo el país.
Miklos es el autor principal del estudio, que se publicará el 9 de julio en The Lancet. Frank; el profesor asistente de medicina John Baird, MD; y la becaria postdoctoral Anne Kramer, MD, PhD, son los autores principales de la investigación.
La terapia celular CAR-T fue aprobada por primera vez por la FDA como tratamiento para el linfoma difuso de células B grandes recidivante o resistente al tratamiento y para niños y adultos jóvenes menores de 25 años con leucemia linfoblástica aguda.
En la actualidad, se han aprobado seis terapias celulares CAR-T para varios tipos de linfoma, mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda. Cuatro de estas terapias se dirigen al CD19, que se encuentra en la superficie de las células B sanas y cancerosas; dos se dirigen a otra proteína en la superficie de las células llamada agente de maduración de las células B.
El CD22 es otra proteína que se encuentra en la superficie de las células B maduras, y los investigadores lo llevan observando durante algún tiempo como posible segundo objetivo de la terapia celular CAR-T. Esto se debe a que, aunque la terapia celular CAR-T dirigida al CD19 es típicamente eficaz, muchos pacientes recaen rápidamente a medida que las células cancerosas descubren cómo reducir las cantidades de CD19 en sus superficies o sus células inmunitarias modificadas se agotan tras un ataque prolongado.
Varios ensayos han experimentado con la ingeniería de células CAR-T que reconocen tanto el CD19 como el CD22, explorando si un doble ataque podría eliminar las células cancerosas antes de que aprendan a evadir el tratamiento.
Estos esfuerzos han tenido un éxito desigual. Si bien más personas con leucemia linfoblástica aguda respondieron a la terapia CAR-T de doble objetivo, los resultados para las personas con linfoma fueron más moderados. En un ensayo realizado en Stanford Medicine, la terapia tuvo cierta eficacia, pero no fue más eficaz que dirigirse únicamente al CD19. Frank, Miklos y sus colegas se preguntaron qué pasaría si sólo se dirigiera al CD22.
Un nuevo objetivo
Los investigadores recolectaron células inmunitarias llamadas células T de 38 pacientes con linfoma de células B grandes cuyos cánceres habían comenzado a crecer después de terapias previas, incluyendo quimioterapia. Todos menos uno de los pacientes también había progresado después de la terapia CAR-T dirigida al CD19; las células cancerosas del único paciente restante no expresaban CD19 en sus superficies.
Las células T se cultivaron y se modificaron genéticamente para que se dirigieran al CD22 en el Laboratorio de Medicina Celular y Genética de Stanford Medicine en colaboración con el Centro de Terapia Celular del Cáncer. A continuación, se volvieron a infundir en los pacientes de los que se habían derivado.
De los 38 pacientes, el 68% vio cómo sus cánceres se reducían y el 53% logró una respuesta completa, lo que significa que sus cánceres ya no eran detectables.
“Ésta no es sólo una tasa de respuesta alta, sino que muchas de estas remisiones han sido bastante duraderas durante una mediana de 30 meses de seguimiento”, dijo Frank. “Si esto se mantiene en ensayos más amplios, superará otras opciones terapéuticas que tenemos para estos pacientes”. Además, la mayoría de los pacientes experimentaron efectos secundarios mínimos y manejables.
Los resultados del ensayo son el primero de una serie de obstáculos que la terapia celular CAR-T dirigida al CD22 tendrá que superar para ser aprobada por la FDA para su uso clínico de rutina en personas con linfoma de células B grandes intratable. Según Miklos, también pone de manifiesto las ventajas de entrelazar la medicina y la investigación.
“Realizamos los estudios preclínicos en Stanford Medicine, traducimos los hallazgos en nuestros centros de fabricación celular y terapia celular del cáncer, y cuidamos a los pacientes aquí”, dijo Miklos. “Esta línea de producción nos permite aprovechar nuestras investigaciones y hallazgos clínicos de forma iterativa. Si algo no funciona, podemos reenfocar y reestructurar nuestro enfoque para pivotar rápidamente hacia nuevas estrategias que ayuden a nuestros pacientes.”
“Es raro que un centro médico académico obtenga una designación de avance”, señaló Frank. “Es humillante. Es necesario completar ensayos más amplios, y la aprobación de la FDA no está garantizada, pero esto es un gran logro para todos los miembros del equipo y una señal esperanzadora para los pacientes y sus cuidadores”.
Investigadores del Hospital Memorial Chang Gung en Linkou, Taoyuan, Taiwán, y del Centro del Cáncer de Ámsterdam, que actualmente trabajan en Stanford, contribuyeron al trabajo.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (becas 2P01CA049605-29A1, 5P30CA124435 y K08CA248968), el Fondo Virginia y D.K. Ludwig para la Investigación del Cáncer, el Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer, la Asociación Europea de Hematología, la Fundación Lymph&Co, y la Sociedad de Leucemia y Linfoma.
Miklos ha actuado como consultor para Kite Pharma-Gilead, Juno Therapeutics-Celgene, Novartis, Janssen y Pharmacyclics. Apoyo a la investigación de Kite Pharma-Gilead, Allogene, CARGO Therapeutics, Pharmacyclics, Miltenyi Biotec y Adaptive Biotechnologies.
Frank ha actuado como consultor para Kite Pharma-Gilead, Adaptative Biotechnologies y CARGO Therapeutics; también ha recibido apoyo a la investigación de Kite-Pharma-Gilead, Allogene Therapeutics, Cargo Therapeutics y Adaptative Biotechnologies.
La coautora del estudio, Crystal Mackall, MD, profesora de la familia Earnest y Amelia Gallo y profesora de pediatría y medicina, es fundadora de CARGO Therapeutics y tiene acciones y presta servicios de consultoría a la empresa. CARGO posee la licencia de la terapia celular CAR-T dirigida al CD22.
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Acerca de Stanford Medicine
Stanford Medicine es un sistema de salud académico integrado que comprende la Escuela de Medicina de Stanford y los sistemas de prestación de atención médica para adultos y niños. Juntos, aprovechan todo el potencial de la biomedicina a través de la investigación colaborativa, la educación y la atención clínica para los pacientes. Para obtener más información, visite med.stanford.edu.
Revista
The Lancet
Método de investigación
Ensayo controlado/clínico aleatorizado
Sujeto de investigación
Personas
Título del artículo
Terapia celular CAR T dirigida al CD22 para linfomas de células B grandes que progresan después de la terapia celular CAR T dirigida al CD19: un estudio de fase 1 de determinación de dosis
Fecha de publicación del artículo
9-jul-2024
