Utilizando técnicas de ingeniería genética, investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins y su Centro Ludwig, el Laboratorio Lustgarten y el Instituto de Inmunoterapia contra el Cáncer Bloomberg~Kimmel han diseñado un nuevo tipo de célula para reconocer y combatir el cáncer.
Para producir las células, llamadas Co-STAR (células de receptor de antígeno y receptor de células T sintéticas coestimuladoras), los investigadores combinaron componentes genéticos de cuatro tipos de células que el cuerpo normalmente utiliza para defenderse de los invasores para crear un nuevo tipo de célula potente: receptores de células T (TCR) de las células T, anticuerpos de las células B, MyD88 de los glóbulos blancos llamados monocitos y CD40 de las células dendríticas y otras células. Los componentes TCR y de anticuerpos sirvieron como un “dispositivo de detección de invasores”, reconociendo las células cancerosas como extrañas, y la “alarma” desencadenada por este detector híbrido fue impulsada por los componentes MyD88 y C40.
En estudios de laboratorio, los Co-STAR provocaron una respuesta antitumoral sostenida contra las células cancerosas humanas que crecían en tubos de ensayo y en ratones. Una descripción del trabajo se publicó el 10 de julio en la revista Science Translational Medicine.
Las terapias basadas en células T se encuentran entre los enfoques más prometedores para tratar el cáncer avanzado y son objeto de una intensa investigación, explica el autor principal del estudio, Brian Mog, M.D., Ph.D., residente de medicina interna en Brigham and Women’s Hospital en Boston. Fue estudiante de medicina y posgrado en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins cuando se llevó a cabo la investigación.
Sin embargo, los TCR y los CAR (receptor de antígeno quimérico, que generalmente utilizan anticuerpos como detector), que están destinados a estimular una respuesta inmune al activar las células T, tienen límites. La combinación de los dos puede superar estas limitaciones.
“Necesitábamos crear un nuevo tipo de célula, porque estábamos tratando de atacar antígenos específicos llamados antígenos péptido-HLA (antígeno leucocítico humano), que son fragmentos peptídicos de proteínas mutantes dentro de la célula cancerosa que se muestran en la superficie de la célula por proteínas portadoras de péptidos llamadas HLA”, explica Mog. Su objetivo específico era un péptido que contenía la mutación R175H de p53 (el aminoácido 175 de p53 muta de arginina a histidina), que se muestra en el alelo HLA-A2 (variación genética). Esta es la mutación más común en la proteína supresora tumoral p53, que a su vez es el gen más comúnmente mutado en los cánceres humanos.
Sin embargo, estos antígenos están presentes en cantidades muy bajas (solo de uno a 10) en una célula cancerosa, y el formato CAR clásico no podría reaccionar a una cantidad tan pequeña. “Nuestro objetivo era combinar algunas de las ventajas del formato CAR con las del receptor natural de células T en las células T, suplementado con impulsadores de señalización adicionales, para que pudieran combatir el cáncer de manera más efectiva”, dice Mog.
El equipo pasó por múltiples rondas de ingeniería para llegar al diseño final, probando sus receptores en líneas celulares de cáncer modelo en tubos de ensayo y luego en modelos de ratón de cáncer. Las células T Co-STAR finales pudieron matar continuamente las células cancerosas humanas en tubos de ensayo. Cuando se probaron en modelos de ratón de cáncer, los Co-STAR indujeron una proliferación robusta y duradera de células T que pudieron inducir remisiones profundas, y a menudo curar, las células cancerosas humanas que crecían en ratones. Por el contrario, las células T o las células CAR T más convencionales no pudieron erradicar las células cancerosas in vitro y solo lograron un control temporal del tumor en ratones, con la reaparición de los cánceres días después.
“Los resultados de Brian demostraron que las células T Co-STAR combinan las ventajas de muchas características de las células inmunitarias que normalmente combaten la infección de una manera que les permitió matar eficazmente las células cancerosas en modelos de ratón”, dice el co-investigador principal Bert Vogelstein, M.D., Profesor Clayton de Oncología, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y codirector del Centro Ludwig. “Los Co-STAR abordan algunos, pero ciertamente no todos, los desafíos que enfrentan las terapias basadas en células T, pero sin duda merecen una investigación continua”.
“Honestamente, me sorprendió mucho que los Co-STAR funcionaran tan bien en ratones, dado que había generado tantos tipos diferentes de células T durante cuatro años que solo podían ralentizar el crecimiento de los cánceres en ratones”, agrega Mog. “Presenciar esas curas fue un momento muy emocionante”.
Los coautores del estudio fueron Nikita Marcou, Sarah DiNapoli, Alexander Pearlman, Tushar Nichakawade, Michael Hwang, Jacqueline Douglass, Emily Han-Chung Hsiue, Stephanie Glavaris, Katharine Wright, Maximilian Konig, Suman Paul, Nicolas Wyhs, Jiaxin Ge, Michelle Miller, P. Aitana Azurmendi, Evangeline Watson, Drew Pardoll, Sandra Gabelli, Chetan Bettegowda, Nickolas Papadopoulos, Kenneth Kinzler y Shibin Zhou de Johns Hopkins.
El trabajo fue apoyado por el Fondo para la Investigación del Cáncer Virginia y D.K. Ludwig, la Fundación Lustgarten, el Fondo Commonwealth, Bloomberg Philanthropies y el Instituto de Inmunoterapia contra el Cáncer Bloomberg~Kimmel, la Subvención de Apoyo al Centro de Cáncer del Instituto Nacional de Salud (NH) P30 CA006973, subvenciones del NIH (T32 GM136577, T32 AR048522, 1R21 AI176764, y K08CA270403), el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (subvención T32GM148383), el Instituto Nacional del Cáncer (subvenciones T32CA153952 y R37CA230400) y premios del Programa de Investigación Traslacional de la Sociedad de Leucemia y Linfoma, la Sociedad Americana de Hematología, la investigación traslacional contra el cáncer Swim Across America, la Fundación Jerome Greene, la Fundación Cupido, la Fundación Stephen y Renee Bisciotti, la subvención Harrington Scholar-Innovator y la Fundación de Investigación Reumatológica.
La Universidad Johns Hopkins ha presentado solicitudes de patente relacionadas con las tecnologías descritas en este documento en las que Hsiue, Wright, Douglass, Mog, Hwang, Pearlman, Papadopoulos, Kinzler, Vogelstein, Gabelli, Pardoll y Zhou figuran como inventores. Vogelstein, Kinzler y Papadopoulos son fundadores de (y Kinzler y Papadopoulos son consultores de) Thrive Earlier Detection, una empresa de Exact Sciences. Vogelstein, Kinzler, Papadopoulos y Zhou poseen acciones en Exact Sciences y son fundadores o consultores de, y poseen acciones en, Clasp Therapeutics, NeoPhore y Personal Genome Diagnostics. Vogelstein, Kinzler y Papadopoulos son fundadores o consultores de, y poseen acciones en, Haystack Oncology y Cage Pharma. Papadopoulos es consultor de Vidium. Vogelstein es consultor de, y posee acciones en, Catalio Capital Management. Zhou tiene un acuerdo de investigación con BioMed Valley Discoveries. Bettegowda es consultor de DePuy Synthes, Bionaut Labs, Haystack Oncology, Galectin Therapeutics y Privo Technologies, y es cofundador de OrisDX y Belay Diagnostics. Gabelli es fundadora y posee acciones en AMS LLC. Konig recibió honorarios de consultoría de Argenx, Atara Biotherapeutics, Revel Pharmaceuticals, Sana Biotechnology y Sanofi. Douglass anteriormente trabajó como consultora de Hemogenyx Pharmaceuticals. Paul es consultor de Merck, posee acciones en Gilead y recibió pago de IQVIA y Curio Science. Pardoll informa de subvenciones y regalías de patentes a través de Johns Hopkins de BMS, una subvención de Compugen, acciones de Trieza Therapeutics y Dracen Pharmaceuticals, y acciones de fundadores de Potenza. Es consultor de Aduro Biotech, Amgen, AstraZeneca (MedImmune/Amplimmune), Bayer, DNAtrix, Dynavax Technologies, Ervaxx, FLX Bio, Rock Springs Capital, Janssen, Merck, Tizona e Immunomic Therapeutics. Pardoll también está en los consejos científicos consultivos de Five Prime Therapeutics, Camden Nexus II y WindMIL y en el consejo de administración de Dracen Pharmaceuticals. Wright y Gabelli son empleados actuales o anteriores de Merck Sharp & Dohme y pueden poseer acciones u opciones de acciones. Las empresas mencionadas anteriormente, así como otras, han licenciado tecnologías previamente descritas relacionadas con el trabajo descrito en este documento de la Universidad Johns Hopkins. Vogelstein, Kinzler y Papadopoulos son inventores de algunas de estas tecnologías. Las licencias de estas tecnologías están o estarán asociadas con pagos de acciones o regalías a los inventores, así como a la Universidad Johns Hopkins. La Universidad Johns Hopkins puede presentar solicitudes de patente para el trabajo descrito en este documento. Los términos de todos estos acuerdos están siendo gestionados por la Universidad Johns Hopkins de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.
Revista
Science Translational Medicine
