Una red de proteínas que se encuentra en el sistema nervioso central podría utilizarse para aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los medicamentos populares para la diabetes y la pérdida de peso, según una nueva investigación de la Universidad de Michigan.
El estudio, que se publica hoy en el Journal of Clinical Investigation, se centró en dos proteínas llamadas melanocortina 3 y melanocortina 4 que se encuentran principalmente en la superficie de las neuronas del cerebro y que desempeñan un papel fundamental en la regulación del comportamiento alimentario y el mantenimiento del equilibrio energético del cuerpo.
La melanocortina 3 y la melanocortina 4 influyen en todo, desde la detección de las reservas de energía a largo plazo hasta el procesamiento de las señales del intestino sobre la saciedad a corto plazo, ha declarado el fisiólogo de la U-M Roger Cone, quien dirigió el estudio.
La clase de medicamentos conocidos como agonistas del GLP-1, que incluye las semaglutidas (por ejemplo, Ozempic) y las tirzepatidas (por ejemplo, Mounjaro), ha recibido una atención considerable recientemente por su eficacia en el tratamiento no solo de la diabetes tipo 2, sino también de la obesidad, las enfermedades cardíacas y potencialmente la adicción. Funcionan imitando una hormona natural que produce el intestino cuando está lleno, lo que activa al cerebro para que reduzca el comportamiento alimentario.
“Así que la pregunta obvia para nosotros era: ¿Cómo funcionan estos fármacos del GLP-1, que funcionan manipulando las señales de saciedad, cuando preparamos el sistema melanocortina?”, señaló Cone, profesor de fisiología molecular e integradora en la Facultad de Medicina de la U-M y director del U-M Life Sciences Institute, donde se encuentra su laboratorio.
Trabajando con modelos de ratón, Cone y sus colegas probaron los efectos de varias hormonas que reducen la ingesta de alimentos. Compararon los resultados en ratones normales con ratones que genéticamente carecían de la proteína MC3R, en ratones a los que se les administraron productos químicos para bloquear la actividad de MC3R y en ratones a los que se les administró un fármaco para aumentar la actividad de MC4R. (Dado que MC3R es un regulador negativo natural de MC4R, es decir, disminuye la actividad de MC4R, bloquear MC3R y aumentar la actividad de MC4R tiene efectos similares).
En todos los casos, Naima Dahir, primera autora del estudio y becaria postdoctoral de investigación en el laboratorio de Cone, y sus colegas descubrieron que ajustar el sistema melanocortina, ya sea inhibiendo MC3R o aumentando la actividad de MC4R, hacía que los ratones fueran más sensibles a los fármacos del GLP-1 y otras hormonas que afectan al comportamiento alimentario. Los ratones a los que se les administró un fármaco del GLP-1 en combinación con un agonista de MC4R o un antagonista de MC3R mostraron hasta cinco veces más pérdida de peso y reducción de la alimentación que los ratones que recibieron solo los fármacos del GLP-1.
“Descubrimos que la activación del sistema melanocortina central hipersensibiliza a los animales a los efectos no solo de los GLP-1, sino de todas las hormonas anorexígenas que hemos probado”, dijo Cone.
Los investigadores también midieron la actividad en partes del cerebro que se cree que desencadenan las náuseas en respuesta a los fármacos del GLP-1 y no observaron un aumento de la activación cuando los fármacos del GLP-1 se combinaron con alteraciones en el sistema melanocortina. Por el contrario, la cebadura de las neuronas melanocortina aumentó significativamente la activación de los fármacos del GLP-1 de las neuronas en los centros de alimentación hipotalámica del cerebro.
Los hallazgos indican que la combinación de los fármacos del GLP-1 existentes con un agonista de MC4R podría aumentar la sensibilidad a los efectos deseados de los fármacos hasta cinco veces, sin aumentar los efectos secundarios no deseados. En última instancia, este enfoque podría permitir que los pacientes que son sensibles a los efectos secundarios tomen una dosis más baja, o podría mejorar los resultados en pacientes que no han respondido a las dosis de los fármacos existentes. Se necesita un mayor desarrollo de fármacos y pruebas clínicas antes de que esto pueda ocurrir.
Si bien esta investigación se ha realizado únicamente con modelos de ratón, Cone se muestra optimista de que los resultados se traducirán bien a los humanos.
“El sistema melanocortina está altamente conservado en los humanos”, dijo. “Todo lo que hemos observado en el ratón durante las últimas décadas estudiando estas proteínas también se ha encontrado en los humanos, por lo que sospecho que estos resultados también serían trasladables a los pacientes”.
Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y Courage Therapeutics.
Los autores del estudio son: Naima Dahir, Yijun Gui, Yanan Wu, Alix Rouault, Savannah Williams, Luis Gimenez, Stephen Joy, Anna K. Mapp y Roger Cone, Universidad de Michigan; Patrick Sweeney, Universidad de Illinois; y Tomi Sawyer, Courage Therapeutics.
Estudio: La activación subumbral del sistema melanocortina provoca una sensibilización generalizada a los agentes anorexígenos en ratones (DOI: 10.1172/JCI178250)
Escrito por Emily Kagey, U-M Life Sciences Institute
Divulgación: La Universidad de Michigan ha presentado patentes sobre compuestos agonistas de MC4R relacionados con este trabajo. Roger Cone, Naima Dahir, Patrick Sweeney y Tomi Sawyer están incluidos como coinventores. Cone es fundador de Courage Therapeutics, una empresa de descubrimiento de fármacos receptores melanocortina; Patrick Sweeney, Savannah Williams y Tomi Sawyer son accionistas de Courage Therapeutics.
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