Todo gran superhéroe necesita un compañero. Ahora, los científicos pueden haber encontrado un socio para combatir las drogas para la naloxona.
La naloxona es un antídoto para los opioides que ha salvado decenas de miles de vidas al revertir rápidamente las sobredosis de opioides en más del 90% de los casos en los que se utiliza. Pero sus poderes son temporales, durando solo de 30 a 90 minutos. El aumento de los opioides potentes y de acción prolongada como el fentanilo significa que una persona que ha sido salvada del borde de la muerte puede volver a sufrir una sobredosis después de que la naloxona deje de hacer efecto.
En un nuevo estudio, científicos de Stanford Medicine y sus colaboradores han descubierto un nuevo compuesto que puede funcionar junto con la naloxona, potenciando sus efectos salvavidas.
Cuando se probó en ratones, la adición del compuesto a una dosis minúscula de naloxona la hizo tan potente como la dosis convencional, con el beneficio adicional de síntomas de abstinencia más leves.
La naloxona, que se administra en forma de aerosol nasal o inyección, funciona apoderándose de los receptores opioides, expulsando los opioides y ocupando su lugar. (La naloxona no tiene propiedades adictivas). Los investigadores descubrieron que el nuevo compuesto, conocido por ahora como compuesto 368, se une junto a la naloxona en los receptores opioides y ayuda a mantener la naloxona en su lugar.
Los hallazgos se publicarán el 3 de julio en Nature.
“La unión de la naloxona a un receptor opioide lo desactiva en gran medida, pero no del todo”, dijo Evan O’Brien, PhD, investigador postdoctoral en fisiología molecular y celular y autor principal del nuevo estudio. “Nuestros datos muestran que el compuesto 368 es capaz de aumentar la unión de la naloxona y desactivar el receptor de forma más completa”.
Los autores principales del estudio son Brian Kobilka, MD, profesor de fisiología molecular y celular y titular de la cátedra Hélène Irwin Fagan de Cardiología en Stanford Medicine; Jay McLaughlin, PhD, profesor de farmacodinámica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida; y Susruta Majumdar, PhD, profesor de anestesiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.
Un nuevo tipo de fármaco
El nuevo compuesto pertenece a una clase inusual de fármacos que no se dirigen directamente al sitio activo de los receptores. En cambio, se unen en otro lugar del receptor, pero desencadenan un cambio estructural que altera el sitio activo. Conocidos como moduladores alostéricos (allos significa “otro” en griego), crean nuevas posibilidades en el desarrollo de fármacos, pero son más difíciles de identificar, dijo O’Brien.
“Los moduladores alostéricos aún no son comunes, y son mucho más difíciles de descubrir y de trabajar con”, dijo.
El compuesto 368 es el primer modulador alostérico conocido que puede ayudar a desactivar los receptores opioides.
Los investigadores seleccionaron el compuesto 368 de una biblioteca de 4.500 millones de compuestos. Utilizando técnicas avanzadas de alto rendimiento, pudieron analizar toda la biblioteca molecular en solo dos días. Para identificar posibles moduladores alostéricos que pudieran cooperar con la naloxona, seleccionaron compuestos que solo se unieran a receptores ya saturados con naloxona.
El compuesto 368, un compuesto por lo demás bastante corriente, dijo O’Brien, se destacó por su capacidad de unirse estrechamente a los receptores opioides solo en presencia de naloxona. Como un compañero leal, no funciona con otros fármacos y no funciona solo.
Poderes combinados
Cuando los investigadores expusieron células con receptores opioides al compuesto 368, descubrieron que el compuesto solo no causaba ninguna diferencia. Pero cuando las células recibieron el compuesto con naloxona, la combinación fue un potente disuasivo contra la unión de los opioides.
Cuanto más compuesto 368 añadían, mejor era la naloxona para bloquear los opioides, incluida la morfina y el fentanilo.
“El compuesto en sí no se une bien sin la naloxona”, dijo O’Brien. “Creemos que la naloxona tiene que unirse primero, y entonces el compuesto 368 es capaz de entrar y cubrirla en su lugar”.
De hecho, utilizando imágenes de crio-EM para visualizar estructuras moleculares congeladas, los investigadores descubrieron que el compuesto 368 se acopla justo al lado de la naloxona en el receptor opioide, formando enlaces que fijan el fármaco en su lugar y ralentizan su degradación natural por el cuerpo.
Impulsar la naloxona
A continuación, los colaboradores del laboratorio de McLaughlin probaron el nuevo compuesto en ratones a los que se había administrado morfina. Debido a que los opioides reducen la sensación de dolor, los investigadores observaron la rapidez con la que un ratón retiraba la cola del agua caliente. Cuanto más fuerte fuera el antídoto de los opioides, más rápido el ratón sacaría la cola del agua.
Cuando los ratones que habían recibido morfina fueron tratados solo con el compuesto 368, no cambió nada.
“El compuesto en los ratones, al menos según los ensayos que hemos realizado, no hace nada por sí solo”, dijo O’Brien. “No observamos ningún efecto fuera del objetivo. No observamos que les pase nada a los ratones incluso cuando les inyectamos una cantidad masiva de compuesto 368”.
Esto era exactamente lo que los investigadores habían predicho a partir de su trabajo molecular y una buena señal de la seguridad del compuesto, añadió.
Cuando también les administraron a los ratones una pequeña dosis de naloxona, una cantidad que normalmente no tendría ningún efecto, la combinación con el compuesto 368 mejoró drásticamente los efectos de la naloxona.
“Cuando empezamos a administrarles más y más compuesto 368 con esa dosis baja de naloxona, sacan la cola del agua con bastante rapidez”, dijo O’Brien.
Otros efectos de los opioides, como la depresión respiratoria (la causa habitual de muerte en las sobredosis de opioides), también se revirtieron con una pequeña dosis de naloxona potenciada con el nuevo compuesto.
Sorprendentemente, la combinación del compuesto 368 con una media dosis de naloxona fue lo suficientemente potente como para contrarrestar el fentanilo, que es unas 100 veces más potente que la morfina y el principal culpable de las sobredosis en Estados Unidos.
Al requerir menos naloxona, el nuevo compuesto también podría aliviar los síntomas de abstinencia que experimentan los consumidores de opioides después del tratamiento de la sobredosis. Estos síntomas, que incluyen dolores corporales, temblores, náuseas y diarrea, son inmediatos y pueden ser extremadamente incómodos, dijo O’Brien.
Los investigadores descubrieron que una dosis baja de naloxona más compuesto 368 podía revertir los efectos de los opioides con síntomas de abstinencia mucho más leves; en los ratones, esto significaba menos castañeteo de dientes, saltos y diarrea.
Salvando vidas
El equipo, con la experiencia en química medicinal del laboratorio de Majumdar, está ahora afinando el compuesto 368 para que pueda ayudar a la naloxona a contrarrestar los opioides fuertes durante períodos más largos.
“Todavía estamos trabajando para optimizar las propiedades del compuesto para conseguir esos efectos de mayor duración”, dijo O’Brien. “Pero el hecho de haber demostrado en primer lugar que funciona de forma cooperativa con estas dosis bajas de naloxona sugiere que vamos por el buen camino”.
O’Brien es optimista de que este camino llevará a ensayos en humanos. Las sobredosis de opioides sintéticos, principalmente de fentanilo, siguen aumentando, matando a casi 74.000 estadounidenses en 2022. “Cuanto más herramientas tengamos a nuestra disposición, mejor podremos luchar contra esta epidemia de sobredosis de fentanilo”, dijo.
Investigadores de la Universidad de Kurume, el Laboratorio Nacional de Aceleración SLAC, la Universidad de Princeton y la Universidad de Copenhague también contribuyeron a este trabajo.
El estudio recibió financiación de una Beca Postdoctoral de la American Diabetes Association, una Beca Postdoctoral de la American Heart Association, los Institutos Nacionales de Salud (subvención RO1DA057790) y el Chan Zuckerberg Biohub.
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Acerca de Stanford Medicine
Stanford Medicine es un sistema sanitario académico integrado que incluye la Facultad de Medicina de Stanford y sistemas de prestación de atención médica para adultos y niños. Juntos, aprovechan todo el potencial de la biomedicina a través de la investigación colaborativa, la educación y la atención clínica a los pacientes. Para obtener más información, visite med.stanford.edu.
Revista
Naturaleza
Método de investigación
Simulación/modelado computacional
Asunto de investigación
Animales
Fecha de publicación del artículo
3 de julio de 2024