Moléculas pequeñas: una nueva arma para la inmunidad entrenada

Las vacunas proporcionan una defensa de primera línea contra los virus peligrosos, entrenando a las células inmunitarias adaptativas para identificar y combatir patógenos específicos.

Pero las células inmunitarias innatas, los primeros en responder a cualquier invasor corporal, no tienen esa memoria específica a largo plazo. Sin embargo, los científicos han descubierto que pueden reprogramar estas células para que sean aún mejores en sus funciones, potencialmente combatiendo plagas estacionales como el resfriado común o incluso nuevas enfermedades virales para las que aún no se han desarrollado vacunas.

Un equipo de la Escuela de Ingeniería Molecular Pritzker de la Universidad de Chicago (PME) ha encontrado varios candidatos a moléculas pequeñas que inducen esta inmunidad entrenada sin los posibles efectos secundarios de otros métodos.

En un giro, descubrieron que varios de los principales candidatos eran esteroides, una clase de medicamentos que se sabe que suprimen el sistema inmunitario, no lo refuerzan.

“Esto ha abierto una nueva línea de investigación en nuestro laboratorio”, dijo el profesor Aaron Esser-Kahn, quien dirigió la investigación con el estudiante de posgrado Riley Knight. “Muchas de las moléculas que encontramos ya están aprobadas por la FDA para otros tratamientos, lo que convierte esto en una dirección terapéutica prometedora”.

La investigación fue publicada en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

La idea de la inmunidad entrenada ha existido desde que los científicos descubrieron que los bebés que recibieron la vacuna BCG, una vacuna viva atenuada para la tuberculosis, tenían tasas de mortalidad mucho más bajas en general. Finalmente, los científicos descubrieron que la vacuna ofrecía protección no específica contra otras infecciones, y también podría prevenir o tratar el cáncer.

La inmunidad entrenada, una reconfiguración epigenética y metabólica de las células inmunitarias, nació, pero no estuvo exenta de problemas. Los científicos también descubrieron que la inmunidad entrenada, si no se controla, también podría conducir a enfermedades autoinflamatorias como la aterosclerosis.

Un conjunto sorpresivo de candidatos a moléculas pequeñas

En el laboratorio de Esser-Kahn, Knight se propuso averiguar si alguna molécula pequeña, medicamentos que pueden ingresar fácilmente a las células, también podría inducir la inmunidad entrenada. Este enfoque permitiría a los científicos ser más específicos y dirigidos con el entrenamiento, evitando la necesidad de una activación inmunitaria inicial.

Trabajando con el Centro de Detección Celular de la Universidad de Chicago, Knight examinó 2.000 moléculas pequeñas en células vivas y probó el nivel de citoquinas producidas por las células inmunitarias. Las citoquinas son pequeñas proteínas que, cuando se liberan, le indican al sistema inmunitario del cuerpo que se ponga a trabajar.

Lo que encontró el equipo los sorprendió: 13 de los 24 principales compuestos de moléculas pequeñas que produjeron la mayor cantidad de citoquinas fueron glucocorticoides, una clase de esteroides. La hidrocortisona y la prednisolona, por ejemplo, pertenecen a este grupo.

Pero se sabe que estos esteroides suprimen ciertas partes del sistema inmunitario, como la inflamación.

“Al principio yo mismo no lo creía”, dijo Knight. Pero cuando el equipo probó siete de los principales candidatos, incluidos dos esteroides, en un modelo de ratón, encontraron los mismos resultados. Después de recibir las pequeñas moléculas, los modelos de ratón recibieron una inyección para inducir inflamación. Los esteroides de moléculas pequeñas indujeron de cuatro a seis veces más citoquinas de lo normal, sin provocar una mayor respuesta inflamatoria.

“Fue realmente sorprendente obtener una respuesta tan amplificada”, dijo Knight. El equipo también encontró que este entrenamiento inmunitario depende de la glucólisis, el proceso en el que una célula descompone la glucosa para producir energía.

Una nueva línea de investigación

Los hallazgos abrieron varias nuevas direcciones de investigación en el laboratorio. Los miembros del equipo ahora están realizando investigaciones sobre cómo estos compuestos podrían mejorar las respuestas a las vacunas y prevenir la metástasis del cáncer. Otros están trabajando para comprender exactamente cómo funcionan estos esteroides con el sistema inmunitario, y cómo estos esteroides podrían administrarse directamente a áreas específicas del cuerpo con nanopartículas.

“Ahora hemos más que duplicado los compuestos conocidos que se informan que inducen la inmunidad entrenada”, dijo Esser-Kahn. “Estas son potencialmente nuevas herramientas en nuestro enfoque para tratar enfermedades”.

Otros autores incluyen a Ellen Ketter, Trevor Ung, Adam Weiss, Jainu Ajit, Qing Chen, Jingjing Shen, Ka Man Ip, Chun-yi Chiang y Luis Barreiro.

Cita: “La detección de alto rendimiento identifica inductores de moléculas pequeñas no inflamatorias de la inmunidad entrenada”, Knight et al, Actas de la Academia Nacional de Ciencias, 8 de julio de 2024. DOI: 10.1073/pnas.2400413121

Financiamiento: Fundación Nacional de Ciencias, Institutos Nacionales de Salud