Luz mata células con precisión láser y activa respuesta inmune

CHAMPAIGN, Illinois. — Un nuevo método para apuntar con precisión a las células problemáticas para que mueran usando luz podría desbloquear una nueva comprensión y tratamientos para el cáncer y las enfermedades inflamatorias, informan investigadores de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign.

La muerte celular inflamatoria, conocida como necroptosis, es una herramienta reguladora importante en el arsenal del cuerpo contra las enfermedades. Sin embargo, en algunas enfermedades, el proceso puede descontrolarse; por ejemplo, las células cancerosas pueden suprimir las señales inflamatorias y, por lo tanto, escapar de la muerte.

“Por lo general, los tratamientos para el cáncer usan inducción farmacológica para matar las células, pero esos químicos tienden a difundirse por los tejidos y es difícil contenerlos en un lugar preciso. Se obtiene una gran cantidad de efectos no deseados”, dijo el líder del estudio, Kai Zhang, profesor de bioquímica en la U. de I. “Podemos hacer que las células respondan a la luz, y podemos enfocar el haz de luz para que sea más pequeño que una célula. Así es como podemos usar la luz para apuntar con precisión a una célula y activar su vía de muerte”.

Los investigadores utilizan un método llamado optogenética para hacer que las células respondan a la luz. Tomaron prestado un gen activado por la luz de las plantas y lo insertaron en cultivos de células intestinales, uniéndolo al gen para RIPK3, una proteína que regula la necroptosis.

“Cuando se activa, RIPK3 experimenta oligomerización: forma grupos de complejos proteicos. Nuestras proteínas sensibles a la luz se agrupan cuando se exponen a la luz azul. Entonces, al activar las proteínas sensibles a la luz para que se junten, el RIPK3 se junta y se oligomeriza, y así es como imitamos la vía de activación”, dijo el estudiante graduado Teak-Jung Oh, el primer autor del artículo publicado en el Journal of Molecular Biology.

Sin embargo, matar la célula misma no es el único objetivo. Inducir la vía de muerte celular inflamatoria, en lugar de matar la célula de forma mecánica o química, activa el sistema inmunológico para que responda. Las células rotas liberan sustancias químicas llamadas citoquinas que irritan las células circundantes y atraen a los linfocitos T, glóbulos blancos que juegan un papel importante en cómo el sistema inmunológico identifica y ataca las amenazas, dijo Zhang.

“Ciertos tipos de células cancerosas crean un entorno inmunosupresor local, donde los linfocitos T no son reclutados o, si llegan, no lo reconocen como una amenaza y no se infiltran en el área cancerosa. Pero abriendo algunas células cancerosas a través de la necroptosis, esperamos modular este entorno inmunosupresor y ayudar a entrenar a los linfocitos T para que reconozcan y ataquen el cáncer”, dijo Zhang, quien es miembro del Centro de Cáncer de Illinois.

Dado que el sistema optogenético requiere la entrega de luz directamente a los tejidos, las aplicaciones clínicas humanas en tejidos más profundos que la piel están actualmente limitadas. Sin embargo, el grupo de Illinois planea implementar su sistema en ratones para estudiar más a fondo la necroptosis y la respuesta inmunitaria en el cáncer y otras enfermedades inflamatorias. También investigarán más a fondo el potencial de la plataforma in vitro para entrenar células T para inmunoterapias.

“Comprender la vía de señalización celular para la necroptosis es especialmente importante porque se sabe que está relacionada con enfermedades como la enfermedad neurodegenerativa y la enfermedad inflamatoria intestinal. Es importante saber cómo la necroptosis afecta la progresión de estas enfermedades. Y si no conoces los mecanismos moleculares, realmente no sabes qué atacar para ralentizar la progresión”, dijo Oh.

El Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y el Instituto Nacional de Salud Mental de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias y el Centro de Cáncer de Illinois apoyaron este trabajo. Zhang también está afiliado al Instituto Beckman para la Ciencia y Tecnología Avanzada en Illinois.

Nota del editor: Para llegar a Kai Zhang, envíe un correo electrónico a kaizkaiz@illinois.edu.

El artículo, “Control espaciotemporal de la muerte celular lítica inflamatoria a través de la inducción optogenética de la oligomerización de RIPK3”, está disponible en línea. DOI: 10.1016/j.jmb.2024.168628

Los Institutos Nacionales de Salud apoyaron este trabajo a través de las becas R01GM132438 y R01MH124827.