En un estudio reciente, investigadores de Johns Hopkins Medicine sugieren que el ARN mensajero (ARNm) de la célula, el principal traductor y regulador del material genético, junto con una proteína crucial llamada ZAK, impulsan la respuesta inicial de la célula al daño por radiación UV y desempeñan un papel crítico en si la célula vive o muere.
Si bien se sabe desde hace mucho tiempo que la radiación UV daña el ADN, también daña el ARNm, y los últimos hallazgos, publicados el 5 de junio en Cell, indican que los ARNm actúan como primeros respondedores al decirle a las células cómo manejar el estrés.
“El ARN es un canario en la mina de carbón. Le está diciendo a la célula: ‘Tenemos un daño importante aquí y necesitamos hacer algo’”, dice Rachel Green, Ph.D., Profesora Distinguida Bloomberg de Biología Molecular y Genética y Directora Daniel Nathans del Departamento de Biología Molecular y Genética de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Green, también investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, es la autora correspondiente del nuevo estudio.
ZAK es un actor clave en un proceso que identifica el daño celular al detectar las colisiones de ribosomas, pequeñas máquinas macromoleculares que ayudan al ARN a traducir el lenguaje de los genes al lenguaje de las proteínas. Las colisiones ocurren cuando los ribosomas se mueven a lo largo de los ARNm dañados por los rayos UV y, al ser incapaces de decodificar el mensaje dañado, hacen que los ribosomas estancados sean “chocados por detrás” por los ribosomas aguas arriba. Las colisiones de ribosomas activan ZAK, que desencadena un programa de señalización celular conocido como la respuesta al estrés ribotoxicológico. ZAK luego inicia una cascada de eventos posteriores que deciden el destino de la célula.
Una comprensión más completa de cómo se toman las decisiones de vida o muerte celulares al encontrar la radiación UV podría ayudar a los investigadores a comprender las causas subyacentes del cáncer de piel y otros cánceres, dice Niladri Sinha, Ph.D., Becario Postdoctoral del Fondo Conmemorativo Jane Coffin Childs en la Escuela de Medicina Johns Hopkins. Las empresas que desarrollan medicamentos que se dirigen a los ribosomas también pueden encontrar que ZAK podría ser un impulsor de la muerte celular en todos los tipos de cáncer, dice.
Los hallazgos indican que ZAK detecta el alcance del daño celular y responde según la cantidad de radiación UV que recibe la célula, lo que ofrece una comprensión más matizada de la muerte celular causada por UV e identifica nuevas formas de mantener bajo control la actividad de ZAK, dice Green.
“Hay formas graduales en que ZAK responde, no es todo o nada”, dice.
La investigación también “muestra muy claramente” que, por ejemplo, el destino de una célula de la piel inmediatamente después de la radiación UV está “impulsado principalmente por el alcance de los ribosomas que colisionan y la señalización de ZAK”, dice Green.
“En este régimen, el daño al ADN y la vía de respuesta al daño al ADN bien caracterizada, incluida la proteína clave p53, no determinan significativamente las decisiones del destino celular”, dice.
La reparación del daño al ADN es crítica y ocurre en un subconjunto de células que están copiando su material genético, pero estas vías no son las principales “tomadoras de decisiones” del destino celular, dice.
Green codirigió la investigación con Sergi Regot, Ph.D., profesor asociado de biología molecular y genética en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y Alban Ordureau, Ph.D., miembro auxiliar del Programa de Biología Celular en el Instituto Sloan Kettering del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering y profesor asistente en Weill Cornell.
Para llevar a cabo su investigación, los científicos expusieron modelos celulares humanos a una lámpara UV que imitaba la radiación solar. Utilizando la proteómica para comprender la señalización celular en un enfoque dirigido por Ordureau, evaluaron el papel de ZAK e hicieron predicciones sobre cómo las células responderían a diferentes niveles de estrés. A partir de ahí, los experimentos de imagen de células vivas dirigidos por Regot, además de la bioquímica de ribosomas interna, el caballo de batalla del laboratorio de Green, ayudaron a caracterizar cómo se regula la muerte celular como consecuencia de la radiación UV mediada por ZAK.
En el futuro, los investigadores planean investigar los tipos de células con diferentes regímenes de síntesis de proteínas, incluidos los de melanoma y otros cánceres. Los investigadores sospechan que las células de crecimiento rápido dependerán más de la regulación mediada por ZAK que otras, dice Green.
El financiamiento para esta investigación fue proporcionado por el Instituto Médico Howard Hughes, los Institutos Nacionales de Salud (NIH 1R35GM133499), una subvención de Carrera de la Fundación Nacional de Ciencias, la Beca del Fondo Conmemorativo Jane Coffin Childs para Investigación Médica, y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, fondos de inicio del Instituto Sloan Kettering, Pew Charitable Trusts, una subvención de apoyo del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, y el Programa de Investigación Básica de la Fundación Nacional de Investigación de Corea; Ministerio de Educación.
Otros científicos que contribuyeron a este estudio son Connor McKenney, Zhong Y. Yeow y Jeffrey J. Li de Johns Hopkins; Ki Hong Nam del Instituto Sloan Kettering del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering; y Tomer M. Yaron-Barir, Jared L. Johnson, Emily M. Huntsman y Lewis C. Cantley de Weill Cornell Medicine.
Green es miembro del consejo asesor científico de Alltrna, Initial Therapeutics y Arrakis Pharmaceuticals, consulta para Vertex Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb (Celgene), Monta Rosa Therapeutics y Flagship Pioneering, y se desempeñó en el consejo asesor científico de Moderna.
Green, Regot, Sinha y McKenney han solicitado una patente relacionada con el trabajo descrito en esta investigación.
DOI: doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.018
Revista
Celda
