Juntos, más fuertes: la disposición espacial de las células inmunitarias es clave para atacar tumores

Hay un hecho frustrante acerca de las inmunoterapias para el cáncer de hoy. Si bien a veces funcionan maravillosamente, eliminando o reduciendo significativamente el cáncer en pacientes en particular, otras veces no funcionan en absoluto. Es un misterio.

Los científicos han planteado varias hipótesis para explicar la disparidad. Quizás sea la cantidad de mutaciones presentes en un tumor, con más mutaciones que llevan a mejores respuestas. O tal vez sea el entorno tisular que rodea al tumor, con algunos entornos que apoyan y otros suprimen las respuestas inmunitarias efectivas. Pero hasta ahora, ninguna de estas explicaciones ha demostrado ser definitiva o aplicable en todos los casos.

Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) y el Baylor College of Medicine en Houston, Texas, ahora creen que tienen una mejor explicación.

“Resulta que para que las células inmunitarias maten eficazmente las células de un tumor, deben adoptar una configuración espacial específica”, dice Andrea Schietinger, PhD, inmunóloga tumoral y miembro del Programa de Inmunología del Sloan Kettering Institute de MSK. “Necesitan formar una tríada”.

Tríada, es decir, tres células. Pero no servirá cualquier tres células. Lo que necesitas, explica, son tres células inmunitarias diferentes que colaboren juntas al mismo tiempo y en el mismo lugar: una célula dendrítica, una célula T citotóxica (“asesina”) y una célula T auxiliar.

Estas células no son raras o inusuales, inmunológicamente hablando. Son los actores estándar descritos en cualquier libro de texto de inmunología. Pero hasta ahora, nadie sabía que estas células tenían que estar físicamente presentes juntas en los tumores para generar una respuesta inmunitaria efectiva contra las células cancerosas.

El descubrimiento, que se publicó en la revista Cancer Cell el 8 de julio de 2024, tiene implicaciones terapéuticas inmediatas y podría alterar la forma en que los médicos administran las inmunoterapias.

Buscando pistas sobre por qué una fuerza de combate de élite falla

Un becario postdoctoral en el laboratorio de Schietinger, Gabriel Espinosa-Carrasco, PhD, es el primer autor del nuevo artículo. Lo que despertó la curiosidad de la Dra. Schietinger y la Dra. Espinosa-Carrasco sobre esta línea de investigación fueron los abundantes, y francamente desalentadores, datos de ensayos clínicos humanos de terapias de células T adoptivas. Estas son terapias en las que los investigadores toman una muestra de células T citotóxicas de un paciente, identifican las que reconocen el cáncer, luego expanden esas a miles de millones de copias en el laboratorio y las devuelven al paciente. (Alternativamente, los científicos pueden diseñar células T en el laboratorio para reconocer objetivos específicos y luego expandirlos e infundirlos).

El enfoque suena lógico; debería funcionar, pero a menudo no lo hace.

“¿Cómo es posible que podamos generar las células T citotóxicas más perfectas en el laboratorio, dar a los pacientes miles de millones de estas células y sin embargo aún no eliminen el cáncer?”, pregunta la Dra. Schietinger. “Parece haber algo tan fundamental que nos falta sobre lo que las células T citotóxicas necesitan para matar eficazmente”.

En retrospectiva, dice, la respuesta parece obvia.

Dando a las células T licencia para matar

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que las células T citotóxicas no operan por sí solas. Necesitan la ayuda de las células T auxiliares para armarse y activarse. “Este es un conocimiento de libro de texto”, señala la Dra. Schietinger.

Es por eso que, como explica, cada protocolo existente donde las células T citotóxicas se están activando y preparando para la terapia de células T adoptivas agrega productos químicos importantes producidos por las células T auxiliares. En ese punto, se piensa que las células T citotóxicas deberían estar listas para combatir el cáncer cuando se infunden de nuevo en el cuerpo.

Pero, ¿qué pasa si las células T citotóxicas necesitan la ayuda de las células T auxiliares no solo al principio para armarse y activarse, sino también para llevar a cabo su misión de matar? ¿Las células T citotóxicas, como James Bond, necesitan una licencia para matar? se preguntó la Dra. Schietinger.

Para averiguarlo, ella y su equipo diseñaron un modelo de ratón de cáncer que ella pudo tratar con una forma de terapia de células T adoptivas similar a las que se usan actualmente con las personas. Estableció dos situaciones contrastantes. En un caso, dio a los ratones con cáncer solo células T citotóxicas. En el otro caso, dio a los ratones células T citotóxicas y células T auxiliares. Los resultados fueron claros y dramáticos: solo los ratones que habían recibido ambos tipos de células T vieron regresar sus tumores.

“Lo que esto implica es que simplemente tener la maquinaria citotóxica en funcionamiento no es realmente suficiente para hacer la matanza real”, dice la Dra. Schietinger. “Necesitas realmente licenciarlas para matar la célula objetivo”.

Cómo ocurre esa licencia se volvió más claro cuando observaron los tejidos tumorales de los ratones bajo el microscopio. Fue entonces cuando vieron que en los ratones que habían respondido al tratamiento, sus células habían formado las distintivas tríadas de células inmunitarias. Las células estaban físicamente enclavadas juntas. De alguna manera, dice la Dra. Schietinger, esa disposición espacial permite que las células T citotóxicas finalmente reciban el mensaje: es hora de tomar medidas.

Fue un hallazgo interesante y emocionante. Pero, ¿se sostendría más allá del modelo de ratón particular que utilizaron?

De los ratones a los humanos

Para responder a esa pregunta, la Dra. Schietinger y su equipo se pusieron en contacto con colegas del Baylor College of Medicine, los cirujanos Hyun-Sung Lee, MD, PhD, y Bryan M. Burt, MD. Ese grupo tenía datos no publicados sobre un grupo de pacientes con mesotelioma pleural, un tipo de cáncer de pulmón, que habían sido tratados con una forma de inmunoterapia llamada bloqueo de puntos de control inmunitario. Dentro de ese grupo, algunos de los pacientes habían respondido bien al tratamiento, viendo sus tumores encogerse, mientras que otros no.

Cuando los cirujanos de Baylor volvieron a mirar las muestras de tejido que habían recolectado como parte del ensayo, encontraron que aquellos pacientes que habían respondido a la terapia tenían las distintivas tríadas en sus tumores. Los que no respondieron no los tenían.

Esa fue una evidencia bastante convincente de que las tríadas inmunitarias eran realmente importantes, y no solo una coincidencia. Los tres tipos de células inmunitarias interactúan de tal manera que las convierte en una fuerza de combate más fuerte contra las células cancerosas.

Implicaciones clínicas de las tríadas de células inmunitarias

¿Cuáles son las implicaciones de todo esto? Primero, dice la Dra. Schietinger, existe la posibilidad de que estas tríadas puedan usarse como un biomarcador para identificar qué personas son propensas a responder a la inmunoterapia. Hasta ahora, los médicos no tienen buenos biomarcadores para hacer esa distinción.

En segundo lugar, los resultados implican que los médicos deben repensar cómo administran las terapias de células T adoptivas. En lugar de dar predominantemente células T asesinas, quizás deberían incluir células T auxiliares también; y tal vez muchas menos células T asesinas serían suficientes si también hubiera células T auxiliares en la mezcla.

Por último, los resultados tienen implicaciones para el diseño de vacunas contra el cáncer, donde los fragmentos de proteínas asociadas al cáncer están diseñados para aumentar las células T asesinas de los pacientes.

El equipo de la Dra. Schietinger está trabajando para avanzar en la investigación en todas estas direcciones. Por ejemplo, un miembro de su equipo, un bioingeniero, está diseñando herramientas para conectar una célula T asesina a una célula T auxiliar, para fomentar su formación de una tríada con una célula dendrítica (el tipo de célula responsable de presentar fragmentos de proteínas del cáncer a las células T).

También están experimentando con nuevas formulaciones de vacunas contra el cáncer y se están asociando con otros líderes en el campo para llevar este trabajo a ensayos clínicos.

“La principal implicación de nuestros hallazgos es que no son los números absolutos de células lo que importa, sino su configuración espacial”, dice la Dra. Schietinger. “Los tres tipos de células deben estar juntos en el campo de batalla, y nuestro próximo gran objetivo es construir terapias que lo hagan”.

Autores adicionales, financiamiento y divulgaciones

Otros autores del estudio incluyen: Edison Chiu y Asim Dave de MSK; Matthew Hellmann de MSK y Weill Cornell College of Medicine (ahora en AstraZeneca); Aurora Scrivo del Albert Einstein College of Medicine; Paul Zumbo y Doron Betel de Weill Cornell Medicine; y Sung Wook Kang y Hee-Jin Jang del Baylor College of Medicine.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones del NIH DP2CA225212 y R01CA269733, un premio Lloyd Old STAR del Instituto de Investigación del Cáncer, un premio AACR-Bristol-Myers Squibb Midcareer Female Investigator, el premio Pershing Square Sohn, el premio Josie Robertson Young Investigator, el Weill Cornell Medicine Core Laboratories Center, una beca postdoctoral del Ludwig Cancer Center, el premio NIH Merit R37CA248478, Cancer Prevention and Research Institute of Texas Grant CPRIT RP200443, Department of Defense Peer Reviewed Cancer Impact Award CA210522, NIH R21AI159379, la Helis Medical Research Foundation, el Cytometry and Cell Sorting Core del Baylor College of Medicine con fondos del NIH (NCI P30CA125123 y NCRR S10RR024574) y CPRIT (RP180672), el MSKCC-Integrated Genomics Operation Core, financiado por la subvención del Centro de Apoyo del Cáncer del NCI (P30 CA08748), Cycle for Survival y el Marie-Josée y Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology.

El Dr. Hellmann es actualmente empleado y accionista de AstraZeneca. El Dr. Burt recibió fondos de AstaZeneca para el ensayo clínico relacionado con este proyecto, fondos de ensayos clínicos de Momatero-Gene y fondos de ensayos clínicos de Novartis.

Lea el estudio: “Las tríadas inmunitarias intratumorales son necesarias para la eliminación de tumores sólidos mediada por inmunoterapia”, Cancer Cell. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.05.025