Inflamación cerebral: La nueva causa de debilidad muscular tras infecciones

Las infecciones y las enfermedades neurodegenerativas causan inflamación en el cerebro. Pero por razones desconocidas, los pacientes con inflamación cerebral a menudo desarrollan problemas musculares que parecen ser independientes del sistema nervioso central. Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han revelado cómo la inflamación cerebral libera una proteína específica que viaja desde el cerebro a los músculos y causa una pérdida de la función muscular.

El estudio, realizado en moscas de la fruta y ratones, también identificó formas de bloquear este proceso, lo que podría tener implicaciones para el tratamiento o la prevención de la pérdida muscular que a veces se asocia con enfermedades inflamatorias, incluidas las infecciones bacterianas, la enfermedad de Alzheimer y el COVID largo.

El estudio se publicó el 12 de julio en la revista Science Immunology.

“Estamos interesados en comprender la fatiga muscular muy profunda que se asocia con algunas enfermedades comunes”, dijo el autor principal Aaron Johnson, PhD, profesor asociado de biología del desarrollo. “Nuestro estudio sugiere que cuando nos enfermamos, las proteínas mensajeras del cerebro viajan a través del torrente sanguíneo y reducen los niveles de energía en el músculo esquelético. Esto es más que una falta de motivación para movernos porque no nos sentimos bien. Estos procesos reducen los niveles de energía en el músculo esquelético, disminuyendo la capacidad de moverse y funcionar normalmente.”

Para investigar los efectos de la inflamación cerebral en la función muscular, los investigadores modelaron tres tipos diferentes de enfermedades: una infección bacteriana por E. coli, una infección viral por SARS-CoV-2 y la enfermedad de Alzheimer. Cuando el cerebro se expone a proteínas inflamatorias características de estas enfermedades, se acumulan sustancias químicas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno. Las especies reactivas de oxígeno hacen que las células cerebrales produzcan una molécula relacionada con el sistema inmunitario llamada interleucina-6 (IL-6), que viaja por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo. Los investigadores encontraron que la IL-6 en ratones —y la proteína correspondiente en las moscas de la fruta— reducía la producción de energía en las mitocondrias de los músculos, las fábricas de energía de las células.

“Las moscas y los ratones que tenían proteínas asociadas al COVID en el cerebro mostraron una función motora reducida: las moscas no trepaban tan bien como deberían, y los ratones no corrían tan bien o tanto como los ratones de control”, dijo Johnson. “Observamos efectos similares en la función muscular cuando el cerebro se expuso a proteínas asociadas a bacterias y a la proteína beta amiloide de la enfermedad de Alzheimer. También vemos evidencia de que este efecto puede volverse crónico. Incluso si una infección se elimina rápidamente, el rendimiento muscular reducido permanece muchos días más en nuestros experimentos.”

Johnson, junto con colaboradores de la Universidad de Florida y el primer autor Shuo Yang, PhD —quien realizó este trabajo como investigador posdoctoral en el laboratorio de Johnson— argumentan que los mismos procesos probablemente sean relevantes en las personas. Se sabe que la meningitis, una infección cerebral bacteriana, aumenta los niveles de IL-6 y puede estar asociada con problemas musculares en algunos pacientes, por ejemplo. Entre los pacientes con COVID-19, se han encontrado proteínas inflamatorias del SARS-CoV-2 en el cerebro durante la autopsia, y muchos pacientes con COVID largo informan fatiga extrema y debilidad muscular incluso mucho tiempo después de que la infección inicial haya desaparecido. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer también muestran niveles elevados de IL-6 en la sangre, así como debilidad muscular.

El estudio identifica posibles objetivos para prevenir o tratar la debilidad muscular relacionada con la inflamación cerebral. Los investigadores encontraron que la IL-6 activa lo que se llama la vía JAK-STAT en el músculo, y esto es lo que causa la reducción de la producción de energía de las mitocondrias. Varios fármacos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para otras enfermedades pueden bloquear esta vía. Los inhibidores de JAK, así como varios anticuerpos monoclonales contra la IL-6, están aprobados para tratar varios tipos de artritis y controlar otras afecciones inflamatorias.

“No estamos seguros de por qué el cerebro produce una señal de proteína que es tan dañina para la función muscular en tantas categorías de enfermedades diferentes”, dijo Johnson. “Si queremos especular sobre posibles razones por las que este proceso se ha mantenido con nosotros a lo largo de la evolución humana, a pesar del daño que hace, podría ser una forma para que el cerebro redistribuya recursos a sí mismo mientras lucha contra la enfermedad. Necesitamos más investigación para comprender mejor este proceso y sus consecuencias en todo el cuerpo.

“Mientras tanto, esperamos que nuestro estudio fomente más investigación clínica sobre esta vía y si los tratamientos existentes que bloquean varias partes de la misma pueden ayudar a los muchos pacientes que experimentan este tipo de fatiga muscular debilitante”, dijo.

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Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. La infección y las enfermedades crónicas activan un eje de señalización sistémico cerebro-músculo que regula la función muscular. Science Immunology. 12 de julio de 2024.

Este trabajo está apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), números de subvención R01 AR070299 y R01AG059871; el Plan Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China, números de subvención 2021YFC2302405, 2021YFC2300200, 2022 YFC2303200, 2022YFC2303400 y 2022YFE0140700; la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, números de subvención 32188101, 82271872, 32100755, 32172940 y 82341046; el Proyecto Shenzhen San-Ming para la Prevención e Investigación de Enfermedades Transmitidas por Vectores, número de subvención SZSM202211023; el Proyecto de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Yunnan en la Escuela de Posgrado Unida del Suroeste, número de subvención 202302AO370010; la Nueva Fundación Científica de Piedra Angular a través del Nuevo Programa de Investigadores de Piedra Angular; el Premio Xplorer de la Fundación Tencent; la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Heilongjiang, número de subvención JQ2021C005; el Programa de Fondos Científicos para Destacados Jóvenes Científicos (en el Extranjero); y el Fondo de Inicio del Laboratorio de la Bahía de Shenzhen, número de subvención 2133011.

Acerca de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington

WashU Medicine es un líder mundial en medicina académica, incluida la investigación biomédica, la atención al paciente y los programas educativos con 2.900 profesores. Su cartera de financiamiento de investigación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) es la segunda más grande entre las facultades de medicina de EE. UU. y ha crecido un 56% en los últimos siete años. Junto con la inversión institucional, WashU Medicine destina más de mil millones de dólares anuales a la innovación y la capacitación en investigación básica y clínica. Su práctica médica se encuentra constantemente entre las cinco mejores del país, con más de 1.900 médicos que ejercen en 130 ubicaciones y que también son el personal médico de los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s de BJC HealthCare. WashU Medicine tiene una historia memorable en la formación de MD/PhD, recientemente dedicó $ 100 millones a becas y renovación del plan de estudios para sus estudiantes de medicina, y es el hogar de programas de capacitación de primera clase en cada subespecialidad médica, así como terapia física, terapia ocupacional y audiología y ciencias de la comunicación.