Gen TRPC5: ¿La clave para la obesidad y la depresión posparto?

Investigadores del Baylor College of Medicine, la Universidad de Cambridge y otras instituciones colaboradoras han descubierto que las alteraciones en el gen humano TRPC5 causan obesidad y depresión posparto.

En conjunto, sus estudios en células, modelos animales y humanos demostraron que TRPC5 actúa sobre distintas poblaciones neuronales en el hipotálamo, una región del cerebro que regula múltiples comportamientos innatos, incluyendo la alimentación, la ansiedad, la socialización y el cuidado materno. Los hallazgos, publicados en la revista Cell, identifican a TRPC5 como un marcador diagnóstico de la obesidad y la depresión posparto, así como posibles estrategias terapéuticas para tratar estas condiciones.

“Nuestra investigación sobre el papel de TRPC5 en la obesidad y la depresión posparto comenzó con el hallazgo de que los cromosomas X de dos niños no relacionados con un comportamiento intenso de búsqueda de alimentos, obesidad severa y otros comportamientos alterados, carecían de una pequeña parte que incluía este gen”, dijo la coautora correspondiente Dra. Sadaf Farooqi, profesora de metabolismo y medicina en la Universidad de Cambridge. “Sus madres tenían obesidad, ansiedad y depresión posparto. Descubrimos que eran portadoras: uno de sus dos cromosomas X carecía del gen TRPC5”.

La obesidad y la depresión posparto son problemas importantes de salud pública a nivel mundial. Según la Organización Mundial de la Salud, la obesidad se ha más que duplicado en los adultos desde 1990 y se ha cuadruplicado en los adolescentes. La depresión posparto ocurre en un 10 a 15% de las madres y está asociada con problemas de salud materna importantes. A nivel mundial, la depresión posparto sigue siendo una causa importante de muerte por suicidio en mujeres en un momento en que la mortalidad materna por infecciones y hemorragias ha disminuido.

La conexión cerebral

“Estudios previos habían demostrado que la interrupción del gen Trpc5 en el cerebro causa obesidad debido a un aumento en la ingesta de alimentos y una reducción en el gasto energético en ratones”, dijo el coautor correspondiente Dr. Yong Xu, profesor de pediatría – nutrición y director asociado de ciencias básicas en el USDA/ARS Children´s Nutrition Research Center del Baylor College of Medicine.

En el estudio actual, el laboratorio Xu y el laboratorio Farooqi colaboraron para investigar el papel de TRPC5 en la obesidad y la depresión posparto. Al combinar la experiencia individual de cada laboratorio -estudios básicos y genéticos en animales en el laboratorio Xu y genética humana y estudios clínicos en el laboratorio Farooqi- el equipo pudo demostrar que TRPC5 es un importante regulador de la obesidad, la depresión posparto y otros comportamientos humanos.

Para investigar los mecanismos que subyacen a las características observadas en las personas con un gen TRPC5 defectuoso, los investigadores generaron un modelo de ratón que lleva una variante defectuosa de este gen humano. Los ratones machos con esta mutación aumentaron de peso con una dieta alta en grasas y mostraron ansiedad, aumento del arousal y reducción de la sociabilidad. Las ratonas que portaban la mutación exhibieron un comportamiento similar a la depresión después del parto y una alteración en las interacciones madre-hijo. Curiosamente, las ratonas vírgenes que portaban la mutación no mostraron un comportamiento similar a la depresión.

“Estos estudios muestran que las características y comportamientos observados en humanos con un gen TRPC5 defectuoso también estaban presentes en nuestro modelo de ratón y establecen que TRPC5 regula un espectro de comportamientos innatos en todas las especies de mamíferos”, dijo Xu.

Profundizando en los mecanismos que median las acciones de este gen, los investigadores encontraron que las acciones del gen parecen involucrar al menos dos tipos diferentes de células cerebrales, las neuronas Pomc y las neuronas oxitocínicas, ambas en el hipotálamo.

Las neuronas Pomc en el núcleo arcuato del hipotálamo ayudan a regular el peso corporal al reducir la ingesta de alimentos, y alrededor del 90% de estas células expresan Trpc5. El equipo descubrió que la interrupción genética de Trpc5 deterioró la capacidad de las neuronas Pomc para reducir el apetito en los ratones.

El equipo también descubrió altos niveles de expresión de Trpc5 en las neuronas oxitocínicas en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVH) en ratones. Se sabe que este grupo específico de neuronas en el cerebro regula el equilibrio energético en el cuerpo y la respuesta al estrés, las emociones y los comportamientos sociales, incluida la unión madre-hijo.   

“Eliminar el gen Trpc5 de las neuronas oxitocínicas del PVH en ratones causó una sobrealimentación grave y obesidad en ambos sexos, y un comportamiento depresivo posparto y una reducción del cuidado materno en las hembras”, dijo Xu. “Por otro lado, la sobreexpresión del gen funcional en las neuronas de ratones que portaban un gen defectuoso mejoró estas condiciones. En conjunto, los resultados muestran que estos comportamientos maternos innatos codificados genéticamente están mediados por Trpc5 en las neuronas oxitocínicas”.

“Nuestros hallazgos no solo proporcionan una mejor comprensión de la base genética y los mecanismos neurales involucrados en la obesidad y la depresión posparto, sino que también tienen implicaciones clínicas directas al avanzar en la práctica de diagnóstico de estas dos enfermedades humanas diferentes”, dijo Farooqi. “Nuestro trabajo apoya la detección de TRPC5 para proporcionar un diagnóstico clínico para estas condiciones”.

Además, el descubrimiento del papel clave que juega TRPC5 en estas condiciones sugiere que las estrategias dirigidas a esta proteína pueden conducir potencialmente a nuevos tratamientos. Los autores proponen que, dado que la sobrealimentación y la obesidad por deficiencia de TRPC5 están mediadas por una activación deteriorada de las neuronas Pomc, este trastorno puede ser tratable con un fármaco agonista de MC4R licenciado para el tratamiento de síndromes de obesidad genética. Los agonistas del receptor de oxitocina o la terapia génica para restaurar la expresión de TRPC5 en áreas específicas del hipotálamo son posibles estrategias terapéuticas para personas con depresión posparto.

Otros colaboradores en este trabajo incluyen a Yongxiang Li, Tessa M. Cacciottolo, Na Yin, Yang He, Hesong Liu, Hailan Liu, Yuxue Yang, Elana Henning, Julia M. Keogh, Katherine Lawler, Edson Mendes de Oliveira, Eugene J. Gardner, Katherine A.  Kentistou, Panayiotis Laouris, Rebecca Bounds, Ken K. Ong, John R. B. Perry, Inês Barroso, Longlong Tu_, Jonathan C. Bean, Meng Yu, Kristine M. Conde, Mengjie Wang, Olivia Ginnard, Xing Fang, Lydia Tong, Junying Han, Tia Darwich, Kevin W. Williams, Yongjie Yang, Chunmei Wang, Shelagh Joss y Helen V. Firth. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Universidad de Cambridge, Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, NIHR Cambridge Biomedical Research Center, Exeter Center of Excellence for Diabetes Research, University of Exeter Medical School, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Queen Elizabeth University Hospital at Glasgow, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust y Wellcome Sanger Institute.

Este trabajo fue apoyado por una Beca de Investigación Principal de Wellcome (207462/Z/17/Z), el Centro de Investigación Biomédica de Cambridge del National Institute for Health and Care Research, la Fundación Botnar, la Dotación Bernard Wolfe Health Neuroscience y un Premio de Investigador Senior del NIHR. La financiación para el proyecto DECIPHER la proporcionó Wellcome. Financiación adicional fue proporcionada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (T32HD098068, R01 DK119169 y P01 DK119130-03), USDA/ARS (51000-064-01S), Becas de la American Heart Association 20POST35120600, 2020AHA000POST000204188, 23POST1030526 and 23POST1030352, Beca de la American Diabetes Association (1-24-PDF-56), Beca Clínica del NIHR CL-2019-14-001, subvención de la Iniciativa de Medicina Genética Transformativa de Wellcome (WT200990/A/16/Z), premio de Research England “Expandiendo la excelencia en Inglaterra” y programas del Centro de Investigación Biomédica de Exeter y la Unidad de Investigación del Consejo de Investigación Médica del National Institute for Health and Care Research MC_UU_12015/2, MC_UU_00006/2.

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