El septo lateral: Clave para entender la adicción a las drogas

Recientemente, un equipo de investigación dirigido por el Dr. ZHU Yingjie del Instituto de Tecnología Avanzada de Shenzhen, Academia China de Ciencias, ha publicado un estudio en Neuron, el estudio presenta un perfil transcripcional integral del septo lateral (LS) a nivel unicelular, dilucidando la distribución espacial de sus principales tipos neuronales. El estudio muestra que las neuronas que expresan el receptor de estrógeno 1 (LS^Esr1), ubicadas predominantemente en la subregión ventral de LS, juegan un papel crucial en la búsqueda de recompensas y la adicción a la metanfetamina (METH).

En 1954, los psicólogos Olds y Milner descubrieron el sistema de recompensa del cerebro a través de experimentos de autoestimulación intracraneal (ICSS) en ratas, lo que inspiró una gran cantidad de investigaciones sobre la base neuronal de la recompensa, la motivación y el aprendizaje. Mediante la implantación de electrodos en el cerebro de la rata, encontraron que las ratas presionarían persistentemente una palanca para recibir estimulación eléctrica en ciertas regiones del cerebro, incluso descuidando necesidades básicas como comer y beber.  

El área septal se identificó como una de las regiones con los efectos más fuertes en el apoyo a la autoestimulación, aunque los tipos neuronales que median los efectos gratificantes de la estimulación eléctrica septal permanecieron esquivos hasta el estudio actual. 

Utilizando RNA-Seq de un solo núcleo y una nueva tecnología de genómica espacial (MiP-seq), el equipo del Dr. ZHU mapeó el perfil transcripcional del área septal, identificando sus principales tipos neuronales y su distribución espacial. La activación optogenética de diferentes tipos neuronales en el LS reveló que las neuronas LS^Esr1 promueven la liberación de dopamina al desinhibir las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA), aunque las neuronas LS^Esr1 impulsan el comportamiento de búsqueda de recompensas. 

La vía mesolímbica VTA-NAc es el componente central del sistema de recompensa del cerebro, donde tanto las recompensas naturales (comida placentera, interacciones sociales) como las drogas adictivas (METH, opioides) aumentan los niveles de dopamina en el NAc.  

Curiosamente, el equipo encontró que el LS también recibe proyecciones dopaminérgicas de la VTA. METH, pero no la comida placentera o la recompensa social, eleva la concentración de dopamina en el LS, lo que sugiere que la liberación de dopamina en el LS podría ser una propiedad característica de las sustancias adictivas. Correspondientemente, el silenciamiento de las neuronas LS^Esr1 abola la recompensa METH sin afectar las recompensas naturales, destacando un nuevo objetivo celular y de circuito para la intervención específica de la adicción a las drogas. 

Después de la exposición repetida a METH, la excitabilidad de las neuronas LS^Esr1 aumentó debido a una regulación al alza de los canales catiónicos HCN1. La eliminación específica de los canales HCN1 en las neuronas LS^Esr1 permite que los ratones aún experimenten la recompensa de METH pero elimina la sensibilización conductual.  

Este hallazgo sugiere que el canal HCN1 es crucial en el desarrollo de la sensibilización y la adicción a la METH. Teniendo en cuenta que la manipulación de las neuronas LS^Esr1 no afecta las recompensas naturales, apuntar a estas neuronas y los canales HCN1 podría ser una estrategia prometedora para el tratamiento de la adicción a las drogas.