El cáncer de intestino engaña al sistema inmune encendiendo y apagando interruptores genéticos

Las células del cáncer de intestino pueden regular su crecimiento utilizando un interruptor genético de encendido y apagado para maximizar sus posibilidades de supervivencia, un fenómeno que ha sido observado por primera vez por investigadores del UCL y el Centro Médico Universitario de Utrecht.

Previamente se pensaba que el número de mutaciones genéticas en una célula cancerosa se debía únicamente al azar. Pero un nuevo estudio, publicado en Nature Genetics, ha proporcionado información sobre cómo los cánceres navegan por un “acto de equilibrio evolutivo”.

Los investigadores encontraron que las mutaciones en los genes de reparación del ADN se pueden crear y reparar repetidamente, actuando como ‘interruptores genéticos’ que liberan los frenos del crecimiento de un tumor o los vuelven a poner, dependiendo de lo que sea más beneficioso para el desarrollo del cáncer.

Los investigadores dicen que los hallazgos podrían utilizarse potencialmente en medicina personalizada del cáncer para evaluar la agresividad del cáncer de un individuo para que se le pueda administrar el tratamiento más eficaz.

El cáncer es una enfermedad genética causada por mutaciones en nuestro ADN. El daño al ADN se produce a lo largo de la vida, tanto de forma natural como debido a factores ambientales. Para hacer frente a esto, las células han desarrollado estrategias para proteger la integridad del código genético, pero si las mutaciones se acumulan en genes clave relacionados con el cáncer, pueden desarrollarse tumores.

El cáncer de intestino es el cuarto cáncer más común en el Reino Unido, con alrededor de 42.900 casos al año. Aunque sigue siendo predominantemente un cáncer que afecta a personas mayores, los casos entre los menores de 50 años han ido aumentando en las últimas décadas.

La alteración de los mecanismos de reparación del ADN es una causa importante del aumento del riesgo de cáncer. Alrededor del 20% de los cánceres de intestino, conocidos como cánceres deficientes en reparación de apareamientos erróneos (MMRd), son causados por mutaciones en los genes de reparación del ADN. Pero interrumpir estos mecanismos de reparación no es del todo beneficioso para los tumores. Aunque permiten que los tumores se desarrollen, cada mutación aumenta el riesgo de que el sistema inmunitario del cuerpo se active para atacar el tumor.

El Dr. Marnix Jansen, autor principal del estudio del UCL Cancer Institute y el UCLH, dijo: “Las células cancerosas necesitan adquirir ciertas mutaciones para eludir los mecanismos que preservan nuestro código genético. Pero si una célula cancerosa adquiere demasiadas mutaciones, es más probable que llame la atención del sistema inmunitario, porque es muy diferente de una célula normal.

“Predijimos que comprender cómo los tumores explotan la reparación defectuosa del ADN para impulsar el crecimiento tumoral, al mismo tiempo que evitan la detección inmunitaria, podría ayudar a explicar por qué el sistema inmunitario a veces no controla el desarrollo del cáncer”.

En este estudio, investigadores del UCL analizaron secuencias de genomas completos de 217 muestras de cáncer de intestino MMRd en la base de datos del Proyecto de 100.000 Genomas. Buscaron vínculos entre el número total de mutaciones y los cambios genéticos en los genes clave de reparación del ADN.

El equipo identificó una fuerte correlación entre las mutaciones de reparación del ADN en los genes MSH3 y MSH6, y un alto volumen general de mutaciones.

La teoría de que estas mutaciones de ‘volteo’ en los genes de reparación del ADN podrían controlar las tasas de mutación del cáncer se validó luego en modelos celulares complejos, llamados organoides, cultivados en el laboratorio a partir de muestras tumorales de pacientes.

La Dra. Suzanne van der Horst, del Centro Médico Universitario de Utrecht, dijo: “Nuestro estudio revela que las mutaciones de reparación del ADN en los genes MSH3 y MSH6 actúan como un interruptor genético que los cánceres explotan para navegar por un acto de equilibrio evolutivo. Por un lado, estos tumores tientan la suerte al desactivar la reparación del ADN para escapar de los mecanismos de defensa del cuerpo. Si bien esta tasa de mutación desenfrenada mata a muchas células cancerosas, también produce algunas ‘ganadoras’ que impulsan el desarrollo tumoral.

“El hallazgo realmente interesante de nuestra investigación es lo que sucede después. Parece que el cáncer vuelve a activar el interruptor de reparación del ADN para proteger las partes del genoma que también necesitan para sobrevivir y evitar llamar la atención del sistema inmunitario. Esta es la primera vez que vemos una mutación que se puede crear y reparar una y otra vez, agregándola o eliminándola del código genético del cáncer según sea necesario”.

Las mutaciones de reparación del ADN en cuestión ocurren en tramos repetitivos de ADN que se encuentran en todo el genoma humano, donde una letra individual de ADN (una A, T, C o G) se repite muchas veces. Las células a menudo cometen pequeños errores de copia en estos tramos repetitivos durante la división celular, como cambiar ocho C en siete C, lo que interrumpe la función del gen.

El Dr. Hamzeh Kayhanian, primer autor del estudio del UCL Cancer Institute y el UCLH, dijo: “El grado de desorden genético en un cáncer se creía anteriormente que se debía únicamente a la acumulación aleatoria de mutaciones durante muchos años. Nuestro trabajo muestra que las células cancerosas reutilizan encubiertamente estos tramos repetitivos en nuestro ADN como interruptores evolutivos para ajustar finamente la rapidez con la que se acumulan las mutaciones en las células tumorales.

“Curiosamente, este mecanismo evolutivo se había encontrado previamente como un impulsor clave de la resistencia al tratamiento bacteriano en pacientes tratados con antibióticos. Al igual que las células cancerosas, las bacterias han desarrollado interruptores genéticos que aumentan el combustible mutacional cuando la evolución rápida es clave, por ejemplo, cuando se enfrentan a antibióticos. Nuestro trabajo, por lo tanto, enfatiza aún más las similitudes entre la evolución de las bacterias antiguas y las células tumorales humanas, un área importante de investigación activa del cáncer”.

Los investigadores dicen que este conocimiento podría utilizarse potencialmente para evaluar las características del tumor de un paciente, que puede requerir un tratamiento más intenso si la reparación del ADN se ha desactivado y existe la posibilidad de que el tumor se adapte más rápidamente para evadir el tratamiento, particularmente a las inmunoterapias, que están diseñadas para dirigirse a tumores fuertemente mutados.

Ya se está llevando a cabo un estudio de seguimiento para averiguar qué sucede con estos interruptores de reparación del ADN en pacientes que reciben tratamiento contra el cáncer.

El Dr. Hugo Snippert, autor principal del estudio del Centro Médico Universitario de Utrecht, dijo: “En general, nuestra investigación muestra que la tasa de mutación es adaptable en los tumores y facilita su búsqueda para obtener una aptitud evolutiva óptima. Los nuevos medicamentos podrían intentar desactivar este interruptor para impulsar el reconocimiento inmunitario efectivo y, con suerte, producir mejores resultados de tratamiento para los pacientes afectados”.

Esta investigación fue financiada con subvenciones de Cancer Research UK, Rosetrees Trust y Bowel Research UK.

Georgia Sturt, gerente de investigación y subvenciones de Bowel Research UK, dijo: “La evasión de la destrucción del sistema inmunitario por parte del cáncer es un elemento clave de su capacidad para crecer y diseminarse. Comprender exactamente cómo hacen esto los cánceres de intestino es crucial para optimizar el tratamiento para los pacientes. Bowel Research UK está encantado de que nuestra financiación haya contribuido a la producción de estos nuevos datos emocionantes, y esperamos ver cómo estos descubrimientos podrían cambiar los tratamientos para los pacientes futuros”.