Edición genética devuelve el oído a ratones con sordera hereditaria.

Investigadores han utilizado la edición genética para restaurar la audición en ratones adultos con un tipo de pérdida auditiva hereditaria. Demostraron que la desactivación de una copia dañada de un gen llamado microARN (miARN) permitió que los animales recuperaran la audición. El enfoque de un equipo de investigación apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), reportado en Science Translational Medicine, podría eventualmente conducir a posibles tratamientos para la pérdida auditiva hereditaria en personas.

Zheng-Yi Chen, DPhil., y sus colegas del Mass Eye and Ear en Boston y otras instituciones estudiaron una forma rara de sordera genética llamada sordera autosómica dominante-50 (DFNA50). La DFNA50 está causada por mutaciones en el gen microARN-96 (MIR96). Los miARN son fragmentos de material genético que ayudan a controlar la actividad genética, actuando como un interruptor maestro. Se ha relacionado mutaciones en miARN con varios tipos de pérdida auditiva hereditaria. En personas con DFNA50, la pérdida auditiva progresiva se desarrolla en la adolescencia.

Según Chen, los investigadores habían demostrado que era posible utilizar la terapia genética (reemplazar un gen) y la edición genética (modificar un gen) para tratar la sordera genética en ratones recién nacidos, pero nadie había demostrado que la edición genética fuera posible en el oído interno del animal adulto. El oído interno humano está completamente desarrollado en los recién nacidos. En contraste, el oído interno del ratón recién nacido todavía se está desarrollando y cambiando en estructura y función.

“Pensamos que si pudiéramos demostrar que podríamos tratar la sordera en un modelo de ratón completamente maduro, podríamos aumentar la probabilidad de que funcionara en humanos”, dijo Chen.

Los científicos se centraron en una mutación específica del gen MIR96. La mutación controla genes importantes en el desarrollo y funcionamiento de las células ciliadas del oído. Las células ciliadas actúan como sensores para detectar el sonido y el movimiento y son cruciales para la audición.   

Chen y su equipo recurrieron a un enfoque de edición genética CRISPR/Cas9. Utilizando un tipo de virus llamado AAV, o virus adenoasociado, los científicos entregaron la maquinaria de edición genética a las células ciliadas del oído interno de ratones con la mutación MIR96 y la forma genética de sordera. Probaron el tratamiento en ratones recién nacidos antes del inicio de la pérdida auditiva y en ratones adultos con pérdida auditiva. Los tratamientos en ambos momentos funcionaron, y la intervención temprana resultó más beneficiosa.

“La edición genética es útil para este tipo de sordera genética porque solo se necesita una mutación en una copia del gen para evitar que todo el gen funcione correctamente y cause la enfermedad”, explicó Chen. “Usando técnicas de edición genética, prevenimos los efectos de la mutación, esencialmente eliminando la copia del gen defectuoso. La copia del gen normal continúa funcionando, y esto restaura la función del gen”.

Chen dijo que crear un modelo de ratón que imitara la mutación genética y la pérdida auditiva progresiva en personas con DFNA50 fue clave.

“Revertidos la pérdida auditiva de los animales, y esto se mantuvo durante al menos nueve meses”, dijo Chen. “Creemos que el resultado debería ser aplicable en personas”.

Los investigadores también mostraron evidencia de que la intervención era segura. El virus de entrega no se integró en el genoma de las células que infectó, lo que puede ser preocupante por posibles efectos secundarios.

Chen calificó el estudio como una “prueba de concepto” para mostrar que este tipo de edición genética era posible en el ratón adulto. Para llevar este trabajo a la clínica, los investigadores necesitarán pruebas preclínicas adicionales en diferentes modelos animales para asegurarse de que el tratamiento es seguro y llega a las células correctas.

Se puede utilizar un enfoque similar para otros tipos de sordera genética con estos tipos de mutaciones. Los científicos desarrollaron un método para apuntar a más de una mutación MIR96, lo que lo convierte en una forma prometedora de tratar múltiples formas de pérdida auditiva causadas por diferentes mutaciones en el mismo gen.

Chen y sus colaboradores también han reportado resultados alentadores este año de ensayos clínicos que observan un enfoque de terapia genética para otra forma de sordera, DFNB9.

“Ha habido tanto progreso en la comprensión y el tratamiento de la pérdida auditiva genética, y especialmente el reciente éxito en la terapia genética,” dijo Chen. “Ahora, tenemos estos resultados que muestran nuevas posibilidades para la edición del genoma. Estos avances están introduciendo una nueva era de tratamientos para las personas que tienen sordera genética”.

Chen y sus colegas fueron financiados en parte por el programa de Edición del Genoma de Células Somáticas (SCGE) del Fondo Común del NIH, el Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano. NCATS codirige SCGE junto con el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares.