Edición genética con ARN: Un nuevo avance para la terapia génica

En un estudio reciente publicado en Cell, un equipo de investigación dirigido por LI Wei y ZHOU Qi del Instituto de Zoología de la Academia China de Ciencias ha desarrollado una innovadora tecnología de escritura genética basada en retrotransposones. Este logro permite la integración genética dirigida mediada por ARN en células humanas.

La integración eficiente y precisa de ADN del tamaño de un gen sigue siendo un gran desafío en la ingeniería genómica. Las tecnologías actuales se basan principalmente en plantillas de ADN como donantes para la integración genética. Sin embargo, los donantes de ADN enfrentan numerosos desafíos en aplicaciones biomédicas prácticas, como alta inmunogenicidad, dificultad en la entrega in vivo y el riesgo de integración aleatoria en el genoma.

Por otro lado, los donantes de ARN tienen una menor inmunogenicidad en comparación con los donantes de ADN exógeno, que pueden entregarse de manera efectiva utilizando vectores no virales, y se degradan rápidamente en las células sin el riesgo de integración aleatoria, abordando así muchos de los desafíos asociados con los donantes de ADN. Sin embargo, actualmente existen muy pocas tecnologías que puedan utilizar donantes de ARN para lograr la integración específica de ADN del tamaño de un gen en células humanas.

Los retrotransposones R2 son elementos móviles que utilizan intermediarios de ARN para integrarse específicamente en el sitio genómico 28S rDNA del huésped. Hay 219 copias de este sitio presentes en el genoma humano, ubicadas lejos de los genes codificantes de proteínas, lo que lo convierte en un “puerto seguro” adecuado para la integración genética. A pesar de su descubrimiento en la década de 1980, su uso potencial para integrar genes de grandes fragmentos en células humanas no se ha explorado completamente.

En este estudio, a través del análisis y la selección sistemáticos, los investigadores identificaron el sistema R2Tg derivado del genoma aviar como activo en células humanas, aunque con baja eficiencia. Utilizando varios enfoques de ingeniería, los investigadores crearon una versión optimizada de R2Tg, en-R2Tg. Entregado por nanopartículas lipídicas (LNP), un vector no viral utilizado en la clínica, la herramienta de escritura genética en-R2Tg puede lograr una eficiencia de integración genética del 25% en células hepáticas humanas y permite una eficiencia de integración genética específica del sitio superior al 60% en embriones de ratón.

Además, el sistema en-R2Tg exhibe una alta especificidad de integración genética en el sitio del puerto seguro 28S rDNA. Esto ayuda a minimizar el riesgo de mutagénesis causada por la integración genética aleatoria generada por tecnologías como los retrovirus.

En resumen, este estudio desarrolla una tecnología de escritura genética eficiente y precisa mediada por ARN basada en retrotransposones R2 de origen natural.

“Esta tecnología abre una puerta para el desarrollo de nuevas terapias génicas. Cuando se trata de un gen relacionado con una enfermedad, puede haber muchas mutaciones diferentes que causan la misma enfermedad. Nuestra tecnología ofrece un enfoque más general en el que podemos integrar un gen normal directamente en el genoma para restaurar la función, independientemente del tipo de mutación”, dijo LI Wei, autor correspondiente del estudio.

“Incluso podríamos utilizar LNP para entregar nuestra herramienta de escritura genética y crear células CAR-T directamente en nuestros cuerpos para tratar el cáncer. Esto podría hacer que todo el proceso sea tan simple como recibir una vacuna. Estamos entusiasmados con el potencial de desarrollo y aplicación de esta nueva tecnología en el futuro”, dijo LI.