Descubren miles de variantes genéticas de alto riesgo para cáncer

Los científicos han identificado más de 5.000 variantes genéticas que permiten que ciertos cánceres prosperen, junto con un posible objetivo terapéutico para tratar o incluso prevenir el desarrollo de estos cánceres.

Investigadores del Wellcome Sanger Institute, y sus colaboradores en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y la Universidad de Cambridge, evaluaron el impacto en la salud de todos los posibles cambios genéticos en el gen de ‘protección tumoral’, BAP1. Descubrieron que alrededor de una quinta parte de estos posibles cambios eran patógenos, lo que aumentaba significativamente el riesgo de desarrollar cánceres de ojo, revestimiento pulmonar, cerebro, piel y riñón.

Los hallazgos, publicados hoy (5 de julio) en Nature Genetics, están disponibles de forma gratuita para que los médicos puedan utilizarlos inmediatamente para ayudar a diagnosticar a los pacientes y elegir las terapias más efectivas para ellos¹. Es importante destacar que, dado que se evaluaron todas las variantes posibles, los hallazgos benefician a las personas de diversos orígenes étnicos, que históricamente han estado subrepresentados en la investigación genética.

El equipo también descubrió una relación entre ciertas variantes disruptivas de BAP1 y niveles más altos de IGF-1, una hormona y factor de crecimiento. Este descubrimiento abre la puerta al desarrollo de nuevos medicamentos que podrían inhibir estos efectos dañinos, potencialmente ralentizando o previniendo la progresión de ciertos cánceres.

La proteína BAP1 actúa como un potente supresor tumoral en el cuerpo, protegiendo contra cánceres de ojo, revestimiento pulmonar, cerebro, piel y riñón. Las variantes heredadas que alteran la proteína pueden aumentar el riesgo de por vida de una persona de desarrollar estos cánceres hasta en un 50 por ciento², que generalmente ocurren alrededor de la mediana edad.

La detección temprana de estas variantes a través de la detección genética puede guiar las medidas preventivas, mejorar en gran medida la efectividad del tratamiento y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas. Sin embargo, hasta ahora, ha habido una comprensión limitada de qué cambios genéticos específicos en BAP1 buscar, especialmente para variantes raras que hacen que funcione mal y alimente el crecimiento del cáncer.

Investigadores del Instituto Sanger, y sus colaboradores en el Instituto de Investigación del Cáncer y la Universidad de Cambridge, probaron todos los 18.108 posibles cambios de ADN en el gen BAP1 alterando artificialmente el código genético de las células humanas cultivadas en un plato, en un proceso conocido como ‘edición del genoma de saturación’. Identificaron que 5.665 de estos cambios eran dañinos y alteraban los efectos protectores de la proteína³. El análisis de los datos de UK Biobank confirmó que las personas que portan estas variantes nocivas de BAP1 tienen más del diez por ciento de probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer que la población general.

El equipo también descubrió que las personas con variantes dañinas de BAP1 tienen niveles elevados de IGF-1 en sangre, una hormona relacionada tanto con el crecimiento del cáncer como con el desarrollo del cerebro. Incluso las personas sin cáncer mostraron estos niveles elevados, lo que sugiere que el IGF-1 podría ser un objetivo para nuevos tratamientos para ralentizar o prevenir ciertos cánceres. Un análisis adicional reveló que las variantes dañinas de BAP1 y los niveles más altos de IGF-1 estaban vinculados a peores resultados en pacientes con melanoma uveal, destacando el potencial de los inhibidores de IGF-1 en la terapia contra el cáncer.

Cabe destacar que la técnica perfila todas las posibles variantes de BAP1 de diversas poblaciones, no solo las prevalentes en los registros clínicos europeos, lo que ayuda a abordar la subrepresentación de las poblaciones no europeas en los estudios genéticos.

El Dr. Andrew Waters, primer autor del estudio en el Wellcome Sanger Institute, dijo: “Los enfoques previos para estudiar cómo las variantes afectan la función en los genes han sido a muy pequeña escala, o excluyen contextos importantes que pueden contribuir a cómo se comportan. Nuestro enfoque proporciona una imagen real del comportamiento de los genes, lo que permite estudios más grandes y complejos de la variación genética⁴. Esto abre nuevas posibilidades para comprender cómo estos cambios impulsan la enfermedad”.

La profesora Clare Turnbull, directora clínica del estudio, profesora de genética del cáncer traslacional en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y consultora en genética clínica del cáncer en The Royal Marsden NHS Foundation, dijo: “Esta investigación podría significar una interpretación más precisa de las pruebas genéticas, diagnósticos más tempranos y mejores resultados para pacientes y sus familias”.

El Dr. David Adams, autor principal del estudio en el Wellcome Sanger Institute, dijo: “Queremos asegurarnos de que las ideas genéticas que salvan vidas sean accesibles y relevantes para todas las personas, independientemente de su ascendencia. Nuestro objetivo es aplicar esta técnica a una gama más amplia de genes, cubriendo potencialmente todo el genoma humano en la próxima década con el Atlas de Efectos de las Variantes”.

FIN

Datos de contacto:
Jelena Pupavac
Oficina de prensa
Wellcome Sanger Institute
Cambridge, CB10 1SA
Correo electrónico: press.office@sanger.ac.uk

Notas para los editores:

1. Se ha encontrado que los mesoteliomas con variantes de BAP1 responden bien a medicamentos específicos, por lo que la identificación de estas variantes dañinas ayuda a los médicos a elegir las terapias más efectivas. Este enfoque personalizado mejora la precisión del tratamiento, lo que potencialmente mejora los resultados para los pacientes con este tipo de cáncer.
    
2. Las variantes en el gen BAP1 se han relacionado con el melanoma uveal: cáncer de ojo, el mesotelioma: cáncer del revestimiento de los pulmones y el abdomen, el melanoma cutáneo: melanoma de la piel, el cáncer de cerebro: meningioma y el carcinoma de células renales: cáncer de riñón. Estos tienden a ocurrir alrededor de la mediana edad. Si bien no existen medidas preventivas definitivas, se recomienda minimizar la exposición a factores de riesgo carcinógeno conocidos como el asbesto, la radiación UV y adoptar la detección del cáncer para las personas con variantes patógenas de BAP1 para ayudar en la detección y el tratamiento tempranos de los cánceres asociados a BAP1.
   Para obtener más información, acceda:
   Las variantes en el gen BAP1 también se han relacionado recientemente con trastornos del desarrollo muy raros como el síndrome de Küry-Isidor. Para obtener más información, acceda:
    
3. Otros 531 cambios de ADN en el gen BAP1 cambiaron la función, pero no fueron dañinos.
    
4. El equipo logró un aumento significativo en la eficiencia de la edición de genes, de menos del cinco por ciento al 60 por ciento, al perfeccionar sus técnicas. Integraron la proteína Cas9 en las líneas celulares, mejorando tanto la precisión como la escalabilidad de sus experimentos. Este avance permite estudios a mayor escala y análisis más complejos de las variaciones genéticas.

Se puede acceder a estos datos aquí: