Descubren la clave para el desarrollo del cáncer epitelial

¿Cómo se desarrolla una célula normal del cuerpo en una célula cancerosa agresiva? Según el modelo tumoral central, el cáncer se desarrolla en un proceso evolutivo. Cuando las mutaciones distribuidas aleatoriamente en los genes del cáncer se acumulan en células individuales, esto perturba gradualmente la división celular y otras propiedades celulares hasta que los programas de control se descontrolan. Por lo tanto, estas células proliferan más rápido que sus células vecinas, lo que lleva a una multiplicación incontrolada, llamadas expansiones clonales de las células mutadas. La fase de expansión clonal en tejidos que parecen normales superficialmente es la primera de las dos fases clave en la tumorigénesis.

Un programa génico distinto impulsa el desarrollo del cáncer

Un equipo internacional de investigación dirigido por Ataman Sendoel del Instituto de Medicina Regenerativa (IREM) de la Universidad de Zúrich (UZH) descubrió que un programa de señalización distinto no solo actúa como un impulsor general de las expansiones clonales en el epitelio humano, como la piel y las membranas mucosas del esófago, la vejiga o el colon. También contribuye a la predisposición de las células para la iniciación tumoral y es suficiente para mediar las propiedades invasivas de las células madre epidérmicas. «Nuestros resultados muestran que el programa de señalización de TNF-α actúa como un impulsor principal para la transformación de células epiteliales normales en células cancerosas malignas en las fases clave de la tumorigénesis», agrega Sendoel.

Las expansiones clonales se consideraban tradicionalmente como un precursor del cáncer. Los clones celulares mutados pueden apoderarse de grandes áreas de un tejido, remodelando efectivamente órganos enteros. Sin embargo, investigaciones recientes han revelado una imagen más compleja: las expansiones clonales son sorprendentemente frecuentes en el epitelio humano de envejecimiento. De hecho, los tejidos epiteliales humanos son mosaicos, que constan de áreas dominadas por grupos de células que se originan en una sola célula epitelial. Pero las expansiones clonales no siempre son dañinas. A veces, incluso pueden ayudar a prevenir tumores.

Se analizaron 150 genes de cáncer en todo el tejido epitelial

Para dilucidar por qué solo ciertos clones de células epiteliales eventualmente se transforman en tumores malignos, los investigadores analizaron en detalle los cánceres epiteliales, como el carcinoma de células escamosas, el segundo tumor cutáneo maligno más común. Desarrollaron una técnica CRISPR de célula única que les permitió documentar las expansiones clonales en todo el tejido epitelial con precisión de célula única. Esto marca el estudio in vivo más grande de su tipo, proporcionando información sistemática sobre cómo las mutaciones de los genes del cáncer alteran el comportamiento celular. «Nos centramos en los 150 genes de cáncer más frecuentemente mutados en los tumores epiteliales y seguimos su destino durante la expansión clonal y la formación del cáncer en cada tipo de célula perfilando todos los genes activos», dice Sendoel.

El equipo identificó un programa distinto de TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa), una vía de señalización que juega un papel crucial en la inflamación y la comunicación celular. Durante la expansión clonal en el epitelio normal, la señalización del TNF-α es proporcionada por el entorno circundante, que involucra células inmunitarias como los macrófagos y ayuda a proliferar las células que han acumulado mutaciones de genes del cáncer. Una vez que estas células acumulan demasiadas mutaciones impulsoras, comienza su transformación maligna, y el tumor comienza. «Curiosamente, durante la formación del cáncer, algunas de las células cancerosas comienzan a producir su propio TNF-α, lo que promueve la invasión al tejido circundante, el segundo paso crucial en la tumorigénesis», explica Peter Renz, investigador posdoctoral y autor principal del estudio.

Nuevas posibilidades para la detección temprana y el tratamiento potencial

Según los investigadores, comprender las diferencias y similitudes entre la expansión clonal en los tejidos normales y los tumores puede conducir a nuevas estrategias para la detección temprana, la prevención y el tratamiento de estos tipos de tumores. «Nuestros hallazgos indican que dirigirse al brazo específico del cáncer de la señalización del TNF-α podría ofrecer una vía terapéutica prometedora para pacientes con cánceres epiteliales», subraya Sendoel. Además, la señalización distinta de TNF-α también se correlaciona con la agresividad de los tumores: cuanto más activo es el programa génico específico del cáncer, más cortas son las tasas de supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, los hallazgos proporcionan un posible biomarcador para evaluar el pronóstico de los pacientes con cánceres epiteliales.