Investigadores del Centro Integral del Cáncer Jonsson de UCLA Health han descubierto nuevos detalles sobre el papel de una proteína llamada factor de regulación de interferón (IRF1) en la progresión del cáncer y la respuesta al tratamiento, lo que ofrece una nueva perspectiva que puede ayudar a mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
El estudio, publicado en Cell Reports, revela cómo IRF1 puede tanto obstaculizar como ayudar a la respuesta inmune del cuerpo a los tumores, dependiendo de las células en las que se encuentre la proteína.
“Sabemos que IRF1 juega un papel fundamental en la modulación de la inmunidad antiviral”, dijo Dr. Philip Scumpia, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina David Geffen de UCLA y autor principal del estudio. “Pero había informes contradictorios sobre si IRF1 promueve o suprime la inmunidad antitumoral. Lo que nos sorprendió fue que el papel de IRF1 era diferente según las células que lo expresaban, lo que podría explicar los informes contradictorios. Nuestros hallazgos añaden un nivel de complejidad a nuestra comprensión de IRF1 y su papel en la inmunoterapia”.
La inmunoterapia sigue siendo un enfoque poderoso en el tratamiento del cáncer. Funciona aprovechando el sistema inmunitario del cuerpo para reconocer y atacar las células cancerosas. Si bien la inmunoterapia ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y puede conducir a la remisión a largo plazo en algunos pacientes, aún no funciona para todos.
Comprender los mecanismos de las proteínas como IRF1 puede ayudar a refinar las estrategias de inmunoterapia, haciéndolas más efectivas para una gama más amplia de pacientes, señaló Scumpia.
Para diseccionar el papel de IRF1 en el crecimiento tumoral y la respuesta inmune, el equipo de investigadores observó qué sucede cuando IRF1 falta tanto en las células tumorales como en las células circundantes.
“Anteriormente demostramos que las células expuestas a radiación ionizante, un tratamiento conocido para el cáncer, inducen una respuesta inmune a través de IRF1. Queríamos ver si IRF1 regulaba respuestas inmunitarias similares en los tumores en crecimiento”, dijo la Dra. Prabhat Purbey, científica del proyecto en el laboratorio Scumpia y autora principal del estudio.
Primero, el equipo creó clones deficientes en IRF1 de varias células tumorales y comparó el crecimiento de estos tumores genéticamente modificados con tumores normales, evaluando la infiltración de células inmunitarias mediante histología y citometría de flujo. Luego examinaron el efecto de la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia, en estos tumores y realizaron secuenciación de ARN de célula única para comprender los estados de activación de las células inmunitarias.
Encontraron que la presencia de IRF1 en las células tumorales en realidad puede debilitar la respuesta inmune al promover el agotamiento de las células T y al afectar las respuestas del receptor tipo toll y de interferón tipo I. Esto sucede porque IRF1 en las células tumorales aumenta los niveles de varios puntos de control inmunitario, incluidos IDO-1 y PD-L1, proteínas que inhiben la actividad de las células T al tiempo que alteran la expresión de proteínas involucradas en la presentación de antígenos.
Sin embargo, IRF1 es crucial para el desarrollo de las células inmunitarias, el reclutamiento y la función de las células T citotóxicas y las células asesinas naturales, células inmunitarias clave que pueden atacar directamente el tumor.
“Estos hallazgos sugieren que reducir IRF1 en las células tumorales, o activarlo en las células inmunitarias, podría mejorar la efectividad del tratamiento contra el cáncer al estimular la inmunidad antitumoral natural del cuerpo”, dijo Scumpia, quien también es miembro del Centro Integral del Cáncer Jonsson de UCLA Health. “Ahora tenemos una imagen más clara de dónde IRF1 puede impactar en la inmunoterapia y cómo podemos ajustarla para ayudar en la lucha contra el cáncer”.
Si bien se necesitan más estudios para comprender si atacar IRF1 en las células tumorales o inmunitarias será beneficioso después de que un tumor haya crecido en el cuerpo, esta investigación ha ayudado a aclarar por qué IRF1 se demostró que era un obstáculo o una ayuda en diferentes escenarios de cáncer.
“El potencial de manipular IRF1 de maneras específicas podría cambiar la forma en que abordamos la inmunoterapia contra el cáncer”, dijo Scumpia. “Nuestro objetivo es traducir estos hallazgos en tratamientos que ofrezcan esperanza real y mejores resultados para los pacientes con cáncer”.
Los demás autores del estudio, todos de UCLA, son Joowon Seo, Manash Paul, Keisuke Iwamoto, Allison Daly, An-Chieh Feng, Ameya Champhekar, Justin Langerman, Katie Campbell, Dörthe Schaue, William McBride, Steven Dubinett, Antoni Ribas y Stephen Smale.
Este trabajo fue financiado en parte por becas del Centro Integral del Cáncer Jonsson de UCLA Health, los Institutos Nacionales de Salud, la Oficina de Investigación y Desarrollo del VA y el Instituto Médico Howard Hughes.
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