Contra el COVID-19 con un fármaco contra el cáncer

Hace doce años, investigadores del cáncer de la Universidad de California en San Diego identificaron una molécula que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir transportando células inflamatorias dañinas al tejido tumoral. En una nueva investigación, muestran que la misma molécula hace lo mismo en el tejido pulmonar infectado con COVID-19, y que la molécula puede suprimirse con un fármaco contra el cáncer reutilizado. El trabajo, publicado en *Science Translational Medicine*, representa un nuevo enfoque para prevenir el daño irreversible de órganos en enfermedades infecciosas como la COVID-19 y el *Staphylococcus aureus* resistente a la meticilina (SARM). 

Los dos actores clave de este escenario son las células inflamatorias llamadas células mieloides, y una enzima llamada PI3K gamma (fosfatidilinositol 3,4,5-quinasa gamma). Las células mieloides pertenecen a nuestro sistema inmunitario innato, la inmunidad con la que nacemos antes de estar expuestos a patógenos en el medio ambiente, y trabajan muy rápidamente para matar agentes mortales como el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. 

“Nuestro trabajo muestra que los fármacos que pueden prevenir el reclutamiento de células mieloides dañinas en tejidos que están infectados con agentes graves como la COVID-19 o el SARM tienen un beneficio significativo en la preservación de la función tisular si se administran lo suficientemente pronto en una infección”, dice Judith Varner, Ph.D., profesora de los departamentos de Patología y Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, codirectora del programa de Terapéutica de Tumores Sólidos del Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego, y autora principal del estudio. 

La mayoría de los demás fármacos contra la COVID-19 se dirigen al virus, ya sea previniendo la infección en primer lugar o evitando que el virus se multiplique tras la infección. El enfoque actual se dirige al huésped, evitando que el sistema inmunitario reaccione en exceso o que se acumulen fibras en los pulmones. 

Las células mieloides nos protegen, pero también pueden causar mucho daño, dice Varner. “Si tienes una pequeña infección, las células mieloides entran, matan las bacterias, liberan alertas que reclutan células inmunitarias asesinas aún más potentes, y producen sustancias que pueden curar el daño. Pero si contraes una infección que es demasiado fuerte, se produce una sobreproducción de estas señales de alerta, y las sustancias que liberan para matar estos agentes infecciosos también pueden matarte. Eso es lo que ocurre en la COVID-19”.

PI3K gamma promueve el movimiento de células mieloides hacia los tejidos cancerosos, como se encontró en el trabajo del equipo con el cáncer hace doce años. En el trabajo actual, demuestran que PI3K gamma también ayuda a mover las células mieloides hacia los tejidos infectados con SARS-CoV-2. Eso les llevó a razonar que un fármaco contra el cáncer que inhibe PI3K gamma, llamado eganelisib, podría ser eficaz en la supresión de la inflamación en la COVID-19 al suprimir la capacidad de PI3K gamma de mover las células mieloides hacia el tejido infectado. 

Utilizando una combinación de secuenciación de ARN a granel y bioinformática, los científicos analizaron tejidos de humanos y ratones para ver cómo el SARS-CoV-2 cambiaba la composición celular y molecular de los tejidos infectados. Luego trataron el tejido con eganelisib para ver si la supresión de PI3K gamma marcaba la diferencia. “Secuenciamos tejido pulmonar de pacientes con COVID-19 y demostramos que cuando los pacientes tienen COVID-19, muchas de sus células pulmonares mueren y hay un gran aumento de las células mieloides. También encontramos lo mismo en los ratones infectados”, dijo Varner. “Cuando tratamos con el fármaco, demostramos que el eganelisib previene la entrada de células mieloides en el tejido, por lo que no pueden causar todo ese daño. Otros estudios determinarán si realmente puede revertir el daño”. El equipo también obtuvo los mismos resultados en ratones infectados con SARM.

Aún no se ha aprobado ningún enfoque similar para su uso clínico. “Otros fármacos se probaron al principio de la crisis de la COVID-19 para efectos similares, con un éxito solo moderado. Nuestro trabajo es significativo porque es la primera vez que este enfoque particular de atacar específicamente las células mieloides ha demostrado ser eficaz en la COVID”, dijo Varner. 

La FDA aceleró el desarrollo del eganelisib en 2020, pero aún no ha sido aprobado por la FDA. Varner espera que la publicación de este trabajo inspire a los fabricantes de fármacos a considerar la posibilidad de fabricar otros inhibidores de PI3Kgamma para tratar enfermedades infecciosas como la COVID-19 y el SARM. pero también está colaborando con los expertos en enfermedades infecciosas que trabajaron en este artículo. “Esperamos que esta investigación nos ayude a obtener financiación para seguir investigando este enfoque en otros entornos patológicos”, dijo. 

Este estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01CA226909, R01CA167426, y R01DE027325 a J.A.V. y R01CA226909 subvención a L.C.M. y R01AI176554 a V.N.); la Oficina del Presidente de California para la Financiación de Semillas de Investigación de Emergencia COVID-19 (R00RG2398 a J.A.V.); la Fundación Cowlin Family (a S.P.P.); Fast Grants, Emergent Ventures, Mercatus Center de la Universidad George Mason (a A.J.M.); y becas posdoctorales del Instituto de Investigación del Cáncer/Irvington (a J.Z. y A.G.). Este trabajo también fue apoyado por NIH UL1TR001442 y NIH S10 OD026929 al Recurso Compartido del Centro de Biología Computacional y Bioinformática de la Universidad de California en San Diego y al Centro de Genómica), por NIH P30CA23100 al Centro Integral del Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego, y por el Contrato del Departamento de Salud y Servicios Humanos HHSN272201700041I/75N93021F00002 a J.D.M.

Los coautores son: Ryan M. Shepard, Anghesom Ghebremedhin, Jingjing Hu, Roman Sasik, Kathleen M. Fisch, Hui Chen, Marc Paradise, Jason Rivera, Mohammad Amjad, Satoshi Uchiyama, Hideya Seo, Soumita Das, Farnaz Hasteh, Hana Russo, Xin Sun, Le Xu, Laura Crotty E.Alexander, Jason M. Duran, Mazen Odish, Victor Pretorius, Alejandro D. Campos, Shao-ming Chin, Tami Von Schalscha, David Cheresh, Sandip P. Patel, y Victor Nizet de la Universidad de California en San Diego; Isaraphorn Pratumchai, Jaroslav Zak, y John R. Teijaro del Instituto de Investigación Scripps; Sally R. Robinson, Denise Ann Dayao, Saul Tzipori, Cesar Piedra-Mora, y Amanda J. Martinot de la Universidad Tufts; Courtney Betts, Nell C. Kirchberger, y Lisa M. Coussens de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón; John D. Morrey de la Universidad Estatal de Utah; Rossitza Alargova, Brenda O’Connell, y Theodore A. Martinot de Infinity Pharmaceuticals. 

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