Cóctel de anticuerpos: Un nuevo enfoque para combatir el cáncer

El objetivo principal en la investigación de medicamentos contra el cáncer no es simplemente descubrir compuestos que puedan destruir las células cancerosas, sino desarrollar métodos que dirijan específicamente y entreguen estos agentes a las células cancerosas, evitando las sanas. En muchos tipos de cáncer, las células tumorales tienen una sobreabundancia de proteínas de membrana específicas; esto a menudo les otorga propiedades especiales, como un crecimiento acelerado, la evasión del sistema inmunitario o la capacidad de anclarse a otros tejidos. Curiosamente, mientras que la sobreexpresión de proteínas de membrana puede aumentar la agresividad del cáncer, también presenta una posible vulnerabilidad para las terapias dirigidas.

Un ejemplo notable es la molécula de adhesión celular 1 (CADM1), una proteína de membrana que juega un papel en la señalización celular y el mantenimiento de las estructuras celulares. Varios estudios han encontrado que CADM1 está sobreexpresado en ciertos tumores. Por lo tanto, atacar esta proteína con un anticuerpo que lleva una carga útil de fármaco podría ser una forma eficaz de suprimir el crecimiento tumoral, con efectos secundarios limitados. Curiosamente, en 2022, un equipo de investigación de Japón descubrió que la administración simultánea de dos anticuerpos diferentes anti-CADM1, llamados 3E1 y 9D2, tenía un mayor efecto supresor de tumores, aunque solo 3E1 llevaba una carga útil de fármaco. Desafortunadamente, las razones detrás de esto no se comprendieron claramente en ese momento.

Ahora, sin embargo, en un estudio reciente publicado en el Journal of Controlled Release, el mismo grupo de investigación profundizó en este tema, buscando respuestas definitivas. Al diseñar varios tipos de anticuerpos y utilizar una plétora de técnicas analíticas, revelaron un mecanismo prometedor que podría resultar útil para el tratamiento de los cánceres, aprovechando los anticuerpos como un mecanismo de suministro de fármacos. El estudio fue publicado en línea el 12 de junio de 2024 y fue dirigido por el Dr. Akihiko Ito, profesor de la Universidad Kindai, Japón.

Primero, los investigadores observaron que cuando 3E1 y 9D2 se administran conjuntamente a células cultivadas, la proteína CADM1 se encontró en la fracción insoluble en detergente en lugar de en la fracción soluble en detergente habitual. Esto implicaba que los anticuerpos hicieron que las proteínas CADM1 se reubicaran en una estructura celular diferente, más estable, una que no se disolvió con los detergentes estándar utilizados durante la extracción de lípidos y proteínas.

Curiosos por este hallazgo, los investigadores realizaron varios experimentos para dilucidar los mecanismos subyacentes. Diseñaron varios isotipos de anticuerpos 3E1 y 9D2 que portaban diferentes cadenas pesadas, lo que esencialmente alteró la estructura de los anticuerpos y las interacciones anticuerpo-célula. Luego, analizaron los efectos de diferentes combinaciones de isotipos de anticuerpos en la reubicación de CADM1. Además, también etiquetaron estos anticuerpos con compuestos fluorescentes para rastrear su posición en células cultivadas y emplearon varios inhibidores de mecanismos de ingestión celular para reducir los posibles caminos de ingestión.

Después de un análisis exhaustivo, el equipo identificó la explicación más plausible para los efectos observados. Observaron que los anticuerpos 9D2 forman un grupo de cinco unidades, conocido como estructura pentamérica, que se une a CADM1. Esta gran estructura previene un tipo de interacción célula-célula conocida como unión trans, en la que un anticuerpo o ligando puede unirse a receptores en dos células diferentes simultáneamente y acercarlas. Al evitar este efecto, tanto 3E1 como 9D2 se unen fuertemente a CADM1 en la superficie de la misma célula, lo que lleva a la agregación de esta proteína y su reubicación a estructuras de la membrana celular llamadas dominios de balsas lipídicas. Esta reubicación finalmente desencadena la endocitosis mediada por balsas lipídicas, lo que lleva a la ingestión por parte de la célula tanto del grupo CADM1 como de los anticuerpos.

Al describir este mecanismo, los investigadores aclararon por qué la administración conjunta de anticuerpos 3E1 que llevan fármacos junto con anticuerpos 9D2 tuvo un efecto antitumoral más pronunciado que cualquiera de los anticuerpos por separado. “La endocitosis está desregulada en las células tumorales, lo que afecta la respuesta del tumor a las terapias, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco. Por lo tanto, comprender cómo estos conjugados son internalizados por las células puede ayudar a diseñar estrategias terapéuticas que maximicen la captación de fármacos por las células tumorales“, destaca el Dr. Man Hagiyama, el primer autor del artículo.

Vale la pena destacar que los experimentos en ratones revelaron el potencial del enfoque propuesto. “La administración local de 3E1 y 9D2 que llevan fármacos suprimió significativamente el crecimiento del melanoma que sobreexpresa CADM1 en ratones en comparación con el tratamiento de control, lo que resultó en una reducción dramática del 92,7% de la masa tumoral“, afirma el Dr. Azusa Yoneshige, uno de los autores que corresponden al artículo. “Nuestros hallazgos sugieren que el cambio de isotipo podría ser un enfoque eficaz para promover la reubicación de proteínas de membrana clínicamente relevantes al citoplasma“, agrega.

Con base en estos hallazgos, la exploración de anticuerpos dirigidos a CADM1, como 3E1 y 9D2, podría abrir vías prometedoras para desarrollar terapias contra el cáncer más efectivas. Los estudios adicionales que se basen en este conocimiento serán importantes para refinar estos tratamientos basados en anticuerpos y mejorar su eficacia contra los tumores que expresan CADM1.

¡Felicidades al Dr. Ito y su equipo por emprender esta investigación, ya que marca un paso significativo hacia la mejora potencial de los resultados para los pacientes con cáncer a través de estrategias terapéuticas innovadoras!