LOS ÁNGELES y NUEVA YORK — En estudios preclínicos, un equipo de investigadores de City of Hope® en Los Ángeles y Mount Sinai Health System en Nueva York reporta nuevos hallazgos sobre una combinación terapéutica que regeneró las células beta productoras de insulina humana, proporcionando un posible nuevo tratamiento para la diabetes. Los hallazgos fueron publicados hoy en Science Translational Medicine.
Este trabajo, dirigido por Andrew F. Stewart, M.D., Profesor de Medicina Irene y Dr. Arthur M. Fishberg y Director del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo de Mount Sinai, comenzó en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en 2015. Los estudios fueron un esfuerzo de equipo. Adolfo García-Ocaña, Ph.D., anteriormente profesor en Mount Sinai, ahora en City of Hope, un centro de investigación líder en diabetes y una de las mayores organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer en los Estados Unidos, y es la Cátedra Ruth B. & Robert K. Lanman en Regulación Génica y Descubrimiento de Medicamentos. Investigación y presidente del Departamento de Endocrinología Molecular y Celular, y su equipo de investigación diseñaron los estudios y realizaron los novedosos, extensos y detallados modelos de trasplante animal y tratamiento farmacológico utilizando células beta de donantes. Los estudios finales tuvieron lugar en City of Hope en 2023.
Para el estudio, el producto natural harmina, que se encuentra en algunas plantas, se combinó con una clase ampliamente utilizada de terapia para la diabetes tipo 2 llamada agonistas del receptor GLP1. Los investigadores trasplantaron un pequeño número de células beta humanas a ratones que no tenían sistema inmunitario y que también sirvieron como modelo estándar de diabetes tipo 1 y tipo 2; estos ratones fueron tratados con la terapia combinada y su diabetes se revirtió rápidamente. Sorprendentemente, el número de células beta humanas aumentó un 700% durante tres meses con esta combinación de fármacos.
“Esta es la primera vez que los científicos desarrollan un tratamiento farmacológico que ha demostrado aumentar el número de células beta humanas adultas in vivo. Esta investigación ofrece esperanza para el uso de futuras terapias regenerativas para tratar potencialmente a los cientos de millones de personas con diabetes”, dijo el Dr. García-Ocaña, autor correspondiente del artículo.
“Ha sido extraordinario ver cómo se desarrolla esta historia en los últimos 15 años”, dijo el Dr. Stewart, quien, junto con Peng Wang, Ph.D., profesor de Medicina (Endocrinología, Diabetes y Enfermedad Ósea) en Icahn Mount Sinai, concibió y realizó la detección de fármacos de alto rendimiento inicial que llevó al descubrimiento de la harmina descrito en Nature Medicine en 2015. “La progresión constante desde la biología más básica de las células beta humanas, pasando por la detección robótica de fármacos y ahora pasando a los estudios en humanos, ilustra el papel esencial de los médicos-científicos en la academia y la industria farmacéutica”.
Creciendo nuevas células beta
Más del 10% de la población adulta mundial tiene diabetes, una enfermedad definida por niveles altos de azúcar en sangre. Tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2, una reducción en la cantidad y la calidad de las células beta productoras de insulina provoca un aumento del azúcar en sangre. Desafortunadamente, ninguna de las muchas terapias para la diabetes de uso común puede aumentar el número de células beta humanas y, por lo tanto, no puede revertir completamente la diabetes.
Afortunadamente, la mayoría de las personas con diabetes tienen algunas células beta residuales, lo que inspiró al equipo de investigación a buscar formas de restaurar su número. El equipo había demostrado previamente que varios inhibidores diferentes de una enzima en las células beta llamada DYRK1A pueden inducir la proliferación de células beta humanas adultas en un cultivo de tejidos durante unos días. Pero antes de este estudio, nadie había demostrado la capacidad de expandir el número de células beta humanas in vivo en injertos de islotes humanos utilizados en un modelo animal durante muchos meses.
Para medir con precisión la masa de células beta humanas en los injertos de islotes, el equipo recurrió a Sarah A. Stanley, M.B.B.Ch., Ph.D., profesora asociada de Medicina (Endocrinología, Diabetes y Enfermedad Ósea), y Neurociencia, en Icahn Mount Sinai. Usando una herramienta avanzada de microscopía láser llamada iDISCO+ que efectivamente hace que el tejido biológico sea transparente, la Dra. Stanley vio que la masa de células beta se incrementaba dramáticamente a través de mecanismos que incluían una mayor proliferación, función y supervivencia de las células beta humanas. La tecnología permitió una evaluación cuantitativa precisa y rigurosa de las células beta humanas injertadas por primera vez.
Traducir los resultados a la clínica
El equipo de Mount Sinai recientemente completó un ensayo clínico de fase 1 de harmina en voluntarios sanos para probar su seguridad y tolerabilidad. Al mismo tiempo, Robert J. DeVita, Ph.D., profesor de Ciencias Farmacológicas y director del Instituto de Descubrimiento de Medicamentos Marie-Josée y Henry R. Kravis en Mount Sinai, ha desarrollado inhibidores de DYRK1A de próxima generación. Mount Sinai está llevando a cabo estudios para probar estos en humanos para posibles riesgos de toxicidad y estimar la dosificación para los ensayos clínicos, y planea iniciar los primeros ensayos en humanos con equipos de investigación independientes el próximo año. Mount Sinai posee una amplia cartera de patentes que cubren estas tecnologías.
Los investigadores también quieren abordar el hecho de que en pacientes con diabetes tipo 1, el sistema inmunitario seguirá matando nuevas células beta. En City of Hope, el Dr. García-Ocaña y su colega Alberto Pugliese, M.D., Cátedra Samuel Rahbar en Diabetes y Descubrimiento de Medicamentos, presidente del Departamento de Inmunología de la Diabetes y director de El Proyecto de la Familia Wanek para la Diabetes Tipo 1 dentro del Instituto de Investigación Arthur Riggs sobre Diabetes y Metabolismo, planean probar los inductores de la regeneración de las células beta junto con inmunomoduladores que regulan el sistema inmunitario. Su objetivo es que la combinación permita que las nuevas células beta prosperen y mejoren los niveles de insulina.
“Nuestros estudios allanan el camino para llevar los inhibidores de DYRK1A a los ensayos clínicos en humanos, y es muy emocionante estar cerca de ver este nuevo tratamiento utilizado en pacientes”, dijo el Dr. García-Ocaña. “No hay nada como esto disponible para los pacientes en este momento”.
El trabajo descrito en el artículo de Science Translational Medicine fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón, y BreakthroughT1D (antes JDRF), así como por donaciones filantrópicas a Mount Sinai, apoyo de El Proyecto de la Familia Wanek para la Diabetes Tipo 1 en City of Hope y otras donaciones filantrópicas generosas.
Otros miembros esenciales del equipo incluyen Carolina Rosselot, Ph.D., Yansui Li, Ph.D., y Alexandra Alvarsson, Ph.D. de Mount Sinai. Otros autores de City of Hope en el artículo son Geming Lu, M.D., profesor asistente de investigación, y Randy Kang, asociado de investigación senior, quienes son miembros del laboratorio del Dr. García-Ocaña.
Los Dres. Stewart y DeVita son nombrados coinventores en solicitudes de patente para inhibidores de DYRK1A, como la harmina, para el tratamiento de la diabetes. Estas solicitudes de patente se presentan a través de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y actualmente no están licenciadas.
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Acerca de City of Hope
La misión de City of Hope es hacer de la esperanza una realidad para todos los que se ven afectados por el cáncer y la diabetes. Fundada en 1913, City of Hope se ha convertido en una de las mayores organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer en los Estados Unidos y uno de los principales centros de investigación para la diabetes y otras enfermedades mortales. La investigación de City of Hope ha sido la base para numerosos medicamentos contra el cáncer innovadores, así como insulina sintética humana y anticuerpos monoclonales. Con un centro integral de cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer independiente en su núcleo, City of Hope aporta un modelo integrado único a los pacientes que abarca la atención del cáncer, la investigación y el desarrollo, la academia y la capacitación, y las iniciativas de innovación. El sistema nacional en crecimiento de City of Hope incluye su campus de Los Ángeles, una red de ubicaciones de atención clínica en el sur de California, un nuevo centro de cáncer en el condado de Orange, California, y centros de tratamiento del cáncer e instalaciones ambulatorias en las áreas de Atlanta, Chicago y Phoenix. El grupo afiliado de organizaciones de City of Hope incluye Translational Genomics Research Institute y AccessHopeTM. Para obtener más información sobre City of Hope, síguenos en Facebook, X, YouTube, Instagram y LinkedIn.
Acerca de Mount Sinai Health System
Mount Sinai Health System es uno de los sistemas médicos académicos más grandes del área metropolitana de Nueva York, con 48,000 empleados que trabajan en ocho hospitales, más de 400 consultorios externos, más de 600 laboratorios de investigación y clínicos, una escuela de enfermería y una escuela de medicina y educación de posgrado líder. Mount Sinai avanza la salud para todas las personas, en todas partes, al asumir los desafíos de atención médica más complejos de nuestro tiempo: descubrir y aplicar nuevos conocimientos y aprendizajes científicos; desarrollar tratamientos más seguros y efectivos; educar a la próxima generación de líderes e innovadores médicos; y apoyar a las comunidades locales brindando atención de alta calidad a todos los que la necesitan.
A través de la integración de sus hospitales, laboratorios y escuelas, Mount Sinai ofrece soluciones integrales de atención médica desde el nacimiento hasta la geriatría, aprovechando enfoques innovadores como la inteligencia artificial y la informática, al tiempo que mantiene las necesidades médicas y emocionales de los pacientes en el centro de todo tratamiento. El Sistema de Salud incluye aproximadamente 9,000 médicos de atención primaria y especializada y 11 centros de empresas conjuntas independientes en los cinco condados de la ciudad de Nueva York, Westchester, Long Island y Florida. Los hospitales dentro del Sistema se clasifican constantemente por las “Mejores Hospitales Inteligentes del Mundo, Mejores Hospitales del Estado, Mejores Hospitales del Mundo y Mejores Hospitales Especializados” de Newsweek® y las “Mejores Hospitales” y “Mejores Hospitales de Niños” de U.S. News & World Report®. El Mount Sinai Hospital está en el “Mejores Hospitales” de U.S. News & World Report® en la Lista de Honor para 2023-2024.
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Revista
Science Translational Medicine
