Atlas molecular del cerebro: Trazando los caminos de los vasos sanguíneos desde la infancia hasta la enfermedad

Un consorcio internacional de investigadores liderado por la Red de Salud de la Universidad (UHN) en Toronto y la Universidad de Zúrich ha creado el primer atlas molecular de la vasculatura cerebral humana a resolución unicelular, abarcando desde el desarrollo temprano hasta la edad adulta y a través de etapas de la enfermedad como los tumores cerebrales y las malformaciones vasculares cerebrales.

El consorcio internacional incluye equipos de investigación del Instituto Cerebral Krembil de la UHN, el Instituto Ocular Donald K. Johnson, el Instituto de Investigación del Hospital General de Toronto y el Centro de Cáncer Princess Margaret, el Centro Donnelly de la Universidad de Toronto, el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum del Hospital Mount Sinai, la Universidad de Zúrich, el Hospital Universitario de Zúrich, el ETH Zúrich, la Universidad de Ginebra, el Hospital Universitario de Ginebra, así como colaboradores en Weill Cornell Medicine y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York.

En este estudio, los investigadores aislaron vasos sanguíneos de cerebros en desarrollo temprano, cerebros adultos, tumores cerebrales y malformaciones vasculares cerebrales. Descubrieron que las células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos y regulan las interacciones entre el torrente sanguíneo y los tejidos circundantes, se comportan de manera diferente en las distintas etapas del desarrollo cerebral y pueden tener un papel más importante del que se pensaba en las redes de señalización neurovascular del cerebro.

Esta novedosa investigación se publica hoy en Nature.

“La vasculatura del cerebro, o las células, genes y vías de los vasos sanguíneos, es importante para el correcto funcionamiento del cerebro en desarrollo temprano y del cerebro adulto sano, así como para una variedad de enfermedades cerebrales, como los tumores cerebrales, los accidentes cerebrovasculares y las malformaciones vasculares cerebrales”, dice el Dr. Thomas Wälchli, autor corresponsal del estudio y asociado científico del Instituto Cerebral Krembil de la UHN, consultor neurocirujano del Departamento de Neurocirugía Victor Horsley del University College London (UCL) y profesor asociado/investigador clínico principal en el UCL Cancer Institute. “Comprender cómo estas vías crecen y se comportan durante el desarrollo cerebral temprano, cómo se silencian en el cerebro adulto sano y cómo se reactivan en la enfermedad, proporcionará más información sobre el funcionamiento normal de la vasculatura cerebral humana y abrirá puertas a futuras opciones terapéuticas”.

“El Instituto Cerebral Krembil de la UHN es un centro neuroquirúrgico de alto volumen, que proporcionó un acceso sin precedentes a una población de pacientes clínicamente diversa. Pudimos realizar la secuenciación de ARN unicelular de más de 600.000 células aisladas endoteliales, perivasculares y otras derivadas de tejidos de 117 muestras, con una resolución sin precedentes, lo que nos dio una mirada extraordinaria al funcionamiento interno de la vasculatura cerebral”, dice el Dr. Ivan Radovanovic, neurocirujano y científico principal del Instituto Cerebral Krembil de la UHN, profesor asociado de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto, y coautor del artículo.

“Esto proporciona un conjunto de datos muy amplio que será un recurso importante para los investigadores de todo el mundo. Al descubrir las diferencias clave entre la vasculatura cerebral sana y enferma, nuestro trabajo puede ayudar a identificar las vulnerabilidades de los vasos cerebrales anormales que pueden utilizarse para tratar tanto los tumores cerebrales como las malformaciones vasculares cerebrales”.

Señalado en los hallazgos del equipo:

• Los investigadores descubrieron que la vasculatura en un cerebro adulto sano deja de crecer casi por completo con el tiempo, pero un tumor cerebral o una malformación vascular cerebral pueden reactivar el crecimiento de los vasos sanguíneos en el tejido cerebral, similar al crecimiento de los vasos sanguíneos en un cerebro en desarrollo temprano. Este hallazgo nunca antes se había descrito.

• El equipo de investigación también demostró por primera vez cómo la vasculatura cerebral humana difiere de la vasculatura de los órganos fuera del cerebro, tanto durante el desarrollo cerebral temprano como en la edad adulta – y cuando surge la enfermedad, la vasculatura cerebral se vuelve más parecida a la de un órgano periférico.

• En la enfermedad, las características típicas de la vasculatura cerebral humana se alteran parcialmente. Un ejemplo son las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, que actúan como el “filtro” y el guardián del cerebro para las sustancias, toxinas y drogas. Las células endoteliales también pueden afectar las interacciones con el sistema inmunitario del cuerpo. Cuando ocurre la enfermedad, estas células ayudan a regular positivamente las propiedades inmunoespecíficas, lo que significa que las células endoteliales pueden evolucionar a “células presentadoras de antígenos”, desencadenando una respuesta inmunitaria.

“Se necesitarán muchos años, pero si podemos identificar lo que está sucediendo en un cerebro en desarrollo temprano y cómo esas redes de vasos sanguíneos crecen con el tiempo, cómo se desarrollan en arterias, capilares y venas, e interactúan con el sistema inmunitario, podemos comprender mejor los patrones de crecimiento de la vasculatura tumoral”, dice el Dr. Wälchli.

“Tanto el cerebro en desarrollo temprano como los tumores cerebrales y las malformaciones vasculares cerebrales presentan crecimiento de vasos sanguíneos e inmunosupresión que permiten el crecimiento tisular sin obstáculos. Si podemos atenuar o inhibir el crecimiento de los vasos sanguíneos y al mismo tiempo estimular el sistema inmunitario, eso tiene una posible aplicación para la terapia”.

La esperanza es que, si los médicos algún día pueden combinar estas terapias dirigidas a la vasculatura con inmunoterapias, pueden ser capaces de inhibir el crecimiento vascular y prolongar la supervivencia de los pacientes.

“Si podemos detectar las características específicas de la vasculatura cerebral que se comparten entre los cerebros en desarrollo temprano y los tumores cerebrales (pero que no están presentes en el cerebro normal sano), podríamos controlar la vasculatura cerebral en busca de patrones de crecimiento y poder detectar y tratar la enfermedad en una etapa temprana, mejorando los resultados para los pacientes”, dice el Dr. Wälchli.

Esta investigación tiene como objetivo basarse en el impulso del campo de la biología vascular cerebral, en los últimos años.

“Nuestro trabajo beneficiará a los científicos de todas las disciplinas, desde biólogos del desarrollo, vasculares, computacionales y tumorales hasta neurocientíficos, inmunólogos y genetistas de células únicas”, añade el Dr. Wälchli. “Las posibilidades son infinitas”.

Lea otros artículos relevantes de este grupo sobre el mismo tema de investigación en Nature Reviews Neuroscience y JCI Insight.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación UHN (Gill Family Charitable Trust, Irwin y Mariel Michael y familia), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Consejo de Investigación en Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá, el Instituto de Investigación Oncológica de Ontario y el programa de Cátedras de Investigación de Canadá, la Fundación OPO, la Fundación Suiza de Investigación del Cáncer, la Stiftung zur Krebsbekämpfung, la Fundación Kurt y Senta Herrmann, el Forschungskredit de la Universidad de Zúrich, la Liga Zurich para el Cáncer, la Fundación Theodor y Ida Herzog Egli, la Fundación Novartis para la Investigación Médico-Biológica, la Fundación HOPE y el Centro Nacional de Recursos de Investigación del Instituto Nacional de Salud de EE. UU.

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El Instituto Cerebral Krembil en el Hospital Western de Toronto, parte de la Red de Salud de la Universidad, alberga a uno de los equipos más grandes y novedosos del mundo de médicos y científicos que trabajan de forma exclusiva mano a mano para prevenir y enfrentarse a los problemas del cerebro y la columna vertebral. Uno de cada tres canadienses experimentará una condición relacionada con el cerebro como el Parkinson, el Alzheimer o la epilepsia en su vida. A través de la atención al paciente de última generación y la investigación avanzada, trabajamos incansablemente para encontrar nuevos tratamientos y curas.

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