Pradimicina A: ¿La llave para bloquear el SARS-CoV-2?

Los virus VIH, Ébola y, más recientemente, COVID-19, han tenido un impacto enorme en nuestras sociedades en todo el mundo. Todos estos virus son ‘virus envueltos’, virus que tienen una envoltura exterior que los rodea y que está compuesta principalmente por células de su huésped. Esta envoltura aumenta la capacidad del virus para esconderse del sistema inmunitario de su huésped y acceder a las células del huésped. Sin embargo, también les da a los investigadores un objetivo, una oportunidad para interrumpir la transmisión viral.

Investigadores japoneses han estado trabajando en el problema de detener la transmisión viral en estos tipos de virus. “El desarrollo de vacunas y medicamentos antivirales contra la COVID-19 ha reducido con éxito el riesgo de muerte, pero la supresión completa de la transmisión viral sigue siendo un desafío. En tales circunstancias, evaluamos el potencial de la pradimicina A (PRM-A) de origen natural como un nuevo fármaco anti-SARS-CoV-2 que suprime la transmisión del SARS-CoV-2”, dijo Yu Nakagawa, el autor principal del artículo y profesor asociado en el Instituto de Investigación Gluco-core (iGCORE) de la Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón.

Existe una fuerte evidencia de que la PRM-A es un inhibidor de la entrada viral, en otras palabras, detiene la entrada de los virus en las células del huésped. Lo hace uniéndose a los N-glicanos, que se encuentran en la superficie de varios tipos de virus envueltos, incluido el virus SARS-CoV-2. Sin embargo, todavía se sabe poco sobre cómo se une exactamente la PRM-A a los N-glicanos virales.

Su investigación fue publicada en Bioorganic & Medicinal Chemistry el 1 de mayo.

Para infectar una célula, la envoltura de un virus utiliza receptores específicos en su superficie llamados proteínas de pico, que generalmente son glucoproteínas, lo que significa carbohidratos, específicamente azúcar (oligosacáridos) unidos a proteínas, para unirse a la membrana celular de una célula huésped, causando un cambio conformacional en la membrana celular que permite que el virus ingrese a las células. Una vez allí, utiliza los recursos de la célula para replicar su propio genoma, a salvo del sistema inmunitario del huésped.

Inicialmente, los investigadores que buscaban interrumpir la transmisión viral se centraron en las lectinas, proteínas que se unen a los carbohidratos que se derivan de plantas o bacterias, que mostraron una gran promesa como inhibidor de la entrada viral. Se unen a las glucoproteínas de los virus y detienen su avance en una célula. Sin embargo, a menudo son caros, fácilmente atacados por el sistema inmunitario del huésped y pueden ser tóxicos para las células del huésped. Las imitaciones de lectinas tienen muchas de las capacidades de unión a carbohidratos de la lectina sin los efectos secundarios costosos y peligrosos.

El equipo japonés analizó la PRM-A, una imitación de lectina de origen natural. Ha demostrado ser prometedora como inhibidor de la entrada viral, ya que existe evidencia de que se une a los N-glicanos de las glucoproteínas de la envoltura de los virus. Para determinar la base molecular de la unión, utilizaron modelado molecular y realizaron ensayos de unión que miden las reacciones entre la PRM-A y los N-glicanos a medida que se unen. También llevaron a cabo experimentos in vitro para probar la capacidad de la PRM-A para inhibir el SARS-CoV-2.

Descubrieron que la PRM-A se une selectivamente a estructuras de oligomannosa ramificadas que se encuentran en los N-glicanos de tipo alto manosa y tipo híbrido en las proteínas de pico virales. La manosa es el azúcar específico que se encuentra en estos N-glicanos. También encontraron que la PRM-A inhibió la infectividad del SARS-CoV-2. De hecho, la inhibición se produjo a través de la interacción entre la PRM-A y los N-glicanos que contienen oligomannosa ramificada.

“Demostramos por primera vez que la PRM-A puede inhibir la infección por SARS-CoV-2 al unirse a los glicanos virales. También es notable que se encontró que la PRM-A se une preferentemente a los motivos de oligomannosa ramificada de los glicanos virales a través del reconocimiento simultáneo de dos residuos de manosa terminales. Este hallazgo proporciona información esencial necesaria para comprender el mecanismo antiviral de la PRM-A “, dijo Nakagawa.

Nakagawa y su equipo ya están trabajando en el siguiente paso de su investigación. “Nuestro objetivo final es desarrollar fármacos anti-SARS-CoV-2 basados en PRM-A. La acción antiviral dirigida a glicanos de PRM-A nunca se ha observado en las principales clases de quimioterapéuticos existentes, lo que subraya su potencial como un prometedor fármaco antiviral principal con un nuevo modo de acción. Especialmente, considerando que las estructuras de glicanos apenas se modifican por la mutación viral, esperamos que los fármacos antivirales basados en PRM-A sean efectivos contra los virus mutados. Con este objetivo, ahora estamos examinando la actividad antiviral in vivo de PRM-A utilizando hámsters, y también desarrollando derivados de PRM-A que sean más adecuados para aplicaciones terapéuticas “, dijo Nakagawa.

Otros colaboradores incluyen a Masato Fujii, Nanaka Ito y Makoto Ojika del Departamento de Biociencias Aplicadas, Graduado Escuela de Ciencias Bioagrícolas, Universidad de Nagoya, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya 464-8601, Japón. Dai Akase de la Escuela de Graduados de Ciencias e Ingeniería Avanzada, Universidad de Hiroshima, 1-3-1 Kagamiyama, Higashi-Hiroshima, Hiroshima 739-8526, Japón. Misako Aida de la Oficina de Investigación y Colaboración Académico-Gubernamental-Comunitaria, Universidad de Hiroshima, 1-3-2 Kagamiyama, Higashi-Hiroshima, Hiroshima 739-8511, Japón. Takaaki Kinoshita, Yasuteru Sakurai y Jiro Yasuda del Departamento de Enfermedades Infecciosas Emergentes, Centro Nacional de Investigación para el Control y la Prevención de Enfermedades Infecciosas (CCPID), Universidad de Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523, Japón. Yasuhiro Igarashi del Centro de Investigación Biotecnológica, Universidad Prefectural de Toyama, 5180 Kurokawa, Imizu, Toyama 939-0398, Japón. Yukishige Ito de la Escuela de Graduados de Ciencias, Universidad de Osaka, 1-1 Machikaneyama-cho, Toyonaka, Osaka 560-0043, Japón.

Este trabajo fue parcialmente financiado por la subvención JSPS KAKENHI (para Y.N.), el Programa de Proyecto de Investigación Cooperativa del Centro Nacional de Investigación para el Control y la Prevención de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Nagasaki (para Y.N.), la subvención de Investigación Química Agrícola de la Sociedad Japonesa para Biociencia, Biotecnología y Agroquímica (para Y.N.). Candida rugosa AJ 14513 fue proporcionada por Ajinomoto Co., Inc. (Kanagawa, Japón). La cepa SARS-CoV-2, JPN/NGS/SC-1/2020 (ID de acceso GISAID: EPI_ISL_481254) fue proporcionada por la Universidad de Nagasaki a través del Proyecto Nacional de Recursos Biológicos (Virus patógenos humanos) de MEXT, Japón.