Fibrinógeno-like Protein 1: ¿La clave para la recurrencia tumoral tras la hepatectomía?

El carcinoma hepatocelular (CHC), una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial, exhibe una tasa de supervivencia a cinco años deplorable de solo el 18%. Los principales factores que contribuyen al CHC incluyen infecciones por hepatitis virales y enfermedad hepática grasa no alcohólica. A pesar de los avances en la quimioterapia y la radioterapia, que han demostrado eficacia para controlar el CHC, estos tratamientos suelen ir acompañados de efectos secundarios graves. Como resultado, las intervenciones quirúrgicas como el trasplante de hígado y la hepatectomía parcial (HP) siguen siendo las principales estrategias terapéuticas, especialmente en las primeras etapas del CHC. Entre estas, la HP es crucial debido a la escasez de órganos adecuados para el trasplante. Sin embargo, una desventaja significativa de la HP es la alta tasa de recurrencia tumoral, con alrededor del 70% de los pacientes experimentando recurrencia dentro de los cinco años.

El proceso de regeneración hepática después de la HP está impulsado por la activación de diversas vías moleculares que involucran factores de crecimiento, efectores endocrinos y células hepáticas. Si bien esta regeneración es esencial para la recuperación del hígado, también proporciona un entorno propicio para el crecimiento de microtumores residuales, provocando recurrencia y metástasis. Dirigirse a moléculas específicas que juegan un papel tanto en la regeneración hepática como en la recurrencia tumoral podría ser la clave para reducir las altas tasas de recurrencia observadas después de la HP.

La proteína similar al fibrinógeno 1 (FGL1) es un actor fundamental en este contexto. FGL1, también conocido como Hepassocin o HFREP-1, es una hepatocina de 68 kDa que se expresa principalmente en el hígado y el páncreas. Está involucrado en numerosos procesos fisiológicos, incluido el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la regeneración hepática y, potencialmente, la reprogramación metabólica lipídica de las células cancerosas. Curiosamente, mientras que la expresión de FGL1 está elevada en los hepatocitos regenerativos, normalmente está regulada a la baja en las células malignas, especialmente en el CHC.

La expresión de FGL1 está regulada por factores de transcripción como HNF-1α y STAT3, así como por efectores inflamatorios como TGF-β e IL6. Este doble papel de FGL1, promoviendo la regeneración hepática por un lado y potencialmente facilitando la recurrencia tumoral por otro, lo convierte en una molécula de gran interés en la investigación del CHC.

FGL1 activa varias vías proliferativas, incluida la vía EGFR/Src/ERK, que juega un papel crucial en la transición de los hepatocitos de la fase G0 a la fase G1 del ciclo celular. Esta transición es esencial para la regeneración hepática, pero también puede promover la transformación de células susceptibles en células cancerosas. Además, la pérdida del alelo FGL1 en el cromosoma 8, una región asociada a la supresión tumoral, puede activar la vía PI3K/Akt/mTOR, contribuyendo al desarrollo del CHC.

FGL1 también participa en otros procesos carcinogénicos, como la hipoxia, la transición epitelial-mesenquimal, la inmunosupresión y la resistencia a los fármacos, especialmente a sorafenib, un agente quimioterapéutico común utilizado en el tratamiento del CHC. Estas funciones multifacéticas de FGL1 resaltan su potencial como facilitador de la regeneración hepática y como contribuyente a la recurrencia tumoral.

Más allá de sus funciones en la proliferación y el metabolismo, FGL1 también tiene implicaciones inmunológicas significativas. Actúa como un receptor inmunosupresor a través de su interacción con el gen de activación de linfocitos (LAG)-3. Esta interacción puede conducir a resistencia a la inmunoterapia, planteando desafíos adicionales en el tratamiento del CHC. Las propiedades inmunosupresoras de FGL1 complican aún más su papel en la regeneración hepática y la recurrencia del cáncer.

Dadas sus complejas funciones, FGL1 presenta un objetivo prometedor para la intervención terapéutica destinada a prevenir la recurrencia del CHC después de la hepatectomía. Es crucial desarrollar terapias dirigidas que puedan diferenciar eficazmente entre las actividades regenerativas y oncogénicas de FGL1. Dichas terapias podrían potencialmente inhibir la recurrencia del CHC sin comprometer la regeneración hepática.

La investigación futura debe centrarse en dilucidar los mecanismos detallados mediante los cuales FGL1 opera tanto en células normales como malignas. Esta comprensión podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que se dirijan específicamente a las vías oncogénicas de FGL1 mientras preservan sus funciones regenerativas.

Esta revisión destaca el papel significativo de FGL1 en la regeneración hepática y la recurrencia del CHC después de la hepatectomía. Al comprender las vías y los procesos regulados por FGL1, los investigadores pueden desarrollar terapias dirigidas para mejorar los resultados de los pacientes con CHC que se someten a una hepatectomía parcial. La investigación continua sobre las funciones e interacciones de FGL1 es esencial para traducir estos hallazgos en aplicaciones clínicas, lo que podría reducir las altas tasas de recurrencia del CHC y mejorar la supervivencia de los pacientes.

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El estudio fue publicado recientemente en el Journal of Clinical and Translational Hepatology.

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