Reacciones antiguas, nuevas moléculas: ¿El futuro de la medicina?

Tarragona (España), 1 de julio de 2024 – El nitrógeno es un elemento importante y abundante en la tierra. De hecho, el nitrógeno en estado gaseoso es el gas más abundante de la atmósfera. Este elemento está en nuestro cuerpo como parte de nuestro ADN y en el centro de la hemoglobina. Pero el nitrógeno también está involucrado en nuestra salud. Los heterociclos saturados que contienen nitrógeno se encuentran entre los fragmentos moleculares más comunes en los compuestos químicos, particularmente dentro de la química medicinal. Estos motivos, que se encuentran con frecuencia en una amplia gama de medicamentos de gran venta, mejoran las actividades biológicas cuando se incluyen en estructuras similares a fármacos. Sin embargo, la síntesis de estas aminas cíclicas presenta desafíos importantes.

Investigadores del Instituto de Investigación Química de Cataluña (ICIQ) han diseñado un nuevo y sencillo protocolo de formación de enlaces C(sp3)–N intramoleculares sin metales que permite la síntesis eficiente de moléculas cíclicas biorrelevantes, junto con otros heterociclos que contienen nitrógeno. Este trabajo, publicado en Nature Synthesis, introduce nuevas herramientas para avanzar en la química orgánica sintética.

Hace aproximadamente un siglo, Hofmann, Löffler y Freytag (HLF) describieron un mecanismo para generar compuestos cíclicos sin utilizar metales. Esta transformación se basa en mecanismos radicales basados en reacciones de transferencia de átomos de hidrógeno. En las últimas décadas, el uso de reactivos de yodo hipervalente (HIR) ha aumentado significativamente la aplicabilidad sintética y la sostenibilidad de estos métodos. Sin embargo, todavía existen varios desafíos desalentadores. Todavía, la metodología HLF exhibe una alta selectividad hacia la formación de anillos de cinco miembros. Esto es desafortunado, ya que uno de los compuestos cíclicos de nitrógeno más frecuentes en los fármacos aprobados es la piperidina, un anillo de seis miembros. Además, esta reactividad no se puede trasladar a la formación de lactonas, otra arquitectura frecuente en los productos farmacéuticos, debido a reacciones secundarias no deseadas.

Reactivos viejos, trucos nuevos

En un esfuerzo por abordar estas deficiencias, los grupos de investigación dirigidos por la Prof. Monica H. Pérez-Temprano y el Prof. Feliu Maseras, han realizado un nuevo enfoque mecanístico que cambia del mecanismo HLF tradicional a una nueva vía versátil. Este método innovador evita el proceso clásico de transferencia de átomos de hidrógeno y mejora las aplicaciones sintéticas de los HIR en reacciones de formación de enlaces C(sp3)–N sin metales.

El avance presentado en el trabajo del Prof. Pérez-Temprano y el Prof. Maseras implica el uso de hexafluoro-2-propanol (HFIP) como solvente para desbloquear un mecanismo de transferencia de un solo electrón entre los HIR y los sustratos. Este proceso genera un catión radical que inicia la reacción de formación de enlaces C(sp3)–N intramolecular.

“HFIP es un solvente fascinante pero intrigante con propiedades fisicoquímicas únicas, que se ha vuelto fundamental en las reacciones de funcionalización C–H. Si bien su uso en transformaciones mediadas por HIR sin metales está bien documentado, era inédito que este solvente pudiera provocar un paradigma mecanístico distinto que elude los procesos HAT tradicionales”, explica la Prof. Mónica Pérez-Temprano.

“Tanto los estudios experimentales como los computacionales respaldan esta propuesta mecanística, destacando el papel multifuncional de HFIP en la facilitación de la reacción. Los mecanismos experimentales se aclararon aún más con cálculos de teoría funcional de la densidad (DFT), realizados por la propia Jiale Xie. Jiale es la primera autora de este trabajo y está realizando su doctorado en el ICIQ”, agrega el Prof. Feliu Maseras