Investigadores de la Facultad de Medicina de Drexel han identificado nuevos fármacos que muestran un éxito temprano en la reducción de tumores de cáncer de mama que se han metastatizado en el cerebro. El descubrimiento marca la primera vez que dirigirse a una enzima metabólica clave en las células cancerosas en el cerebro ha encogido tumores en un modelo de ratón. Los hallazgos, que podrían convertirse en terapias más efectivas para las metástasis cerebrales del cáncer de mama, se publicaron recientemente en la revista Frontiers in Pharmacology.
El crecimiento del tumor cerebral depende de la conversión de una fuente de energía para el cerebro conocida como acetato en acetil-CoA, una molécula involucrada en reacciones bioquímicas en carbohidratos, proteínas y en el metabolismo que ayuda en la producción de energía, utilizando una enzima conocida como acetil-CoA sintetasa 2, o ACSS2.
Con este conocimiento, el equipo de Drexel utilizó modelos informáticos para identificar compuestos farmacológicos estables que pueden atravesar la barrera hematoencefálica, un obstáculo importante que afecta a muchas opciones de fármacos existentes para pacientes con cáncer, unirse a ACSS2, bloquear su función y reducir los tumores en el cerebro.
“Los inhibidores disponibles actualmente no son muy buenos o no llegan al cerebro”, dijo el autor principal Mauricio Reginato, PhD, profesor y jefe del departamento de Bioquímica y Biología Molecular en la Facultad de Medicina. “Este trabajo todavía está en las primeras etapas, pero estamos encontrando que estos nuevos compuestos están cruzando la barrera hematoencefálica y efectivamente están privando a los tumores de una fuente de energía clave”.
En el laboratorio, los compuestos, conocidos como AD-5584 y AD-8007, mataron selectivamente las células cancerosas y bloquearon el crecimiento del tumor en modelos animales, así como redujeron el acetil-CoA y los lípidos de los que dependen las células cancerosas para su supervivencia y crecimiento.
“Nuestros modelos predictivos computacionales nos ayudaron a identificar dos inhibidores de ACSS2 que mostraron estabilidad e importantes propiedades similares a los fármacos de un conjunto de otras moléculas”, dijo el autor principal Alexej Dick, MBA, PhD, profesor asistente en la Facultad de Medicina. “Pudimos verificar el éxito y el poder predictivo de nuestra canalización computacional en el laboratorio y vimos una buena correlación con nuestras predicciones. Esto es crítico y muy útil para desarrollar aún más esos fármacos a un rango clínicamente relevante”.
Reginato, quien también es líder del Programa de Oncología Celular y Traslacional en el Consorcio de Investigación del Centro de Cáncer Sidney Kimmel, se acercó a Nicole Simone, MD, profesora y oncóloga radioterápica en el Centro de Cáncer Sidney Kimmel de la Universidad Thomas Jefferson, para probar la combinación de estos inhibidores con radiación en rodajas cerebrales que contienen células cancerosas. Los colegas encontraron que los inhibidores funcionan bien en concierto con la radiación para destruir los tumores y bloquear el crecimiento del tumor.
Aproximadamente del 10 al 15% de los pacientes con cáncer de mama en estadio IV desarrollan metástasis cerebral, un término que se utiliza cuando las células cancerosas se diseminan al cerebro, y más de ocho de cada diez pacientes con metástasis cerebral son diagnosticados con enfermedad en etapa terminal dentro de un año después de su diagnóstico.
Tratar estos crecimientos mediante cirugía, radiación y/o quimioterapia puede dañar el tejido cerebral sano y no destruye el tumor por completo. Además de unos pocos fármacos quimioterapéuticos, existen pocos fármacos anticancerígenos efectivos que puedan atravesar la barrera hematoencefálica. Esta misma barrera de vasos sanguíneos y tejido que protege un cerebro sano de las bacterias causantes de infecciones también es el obstáculo en gran medida impenetrable para los fármacos contra el cáncer existentes.
Los autores están trabajando para optimizar estos compuestos con la esperanza de realizar un ensayo clínico en pacientes en los próximos años para determinar las posibles toxicidades de estos nuevos inhibidores de ACSS2, la dosificación adecuada y ver si el uso de este fármaco permite a los pacientes usar menos radiación. El equipo de investigación actualmente tiene una patente, está en busca de otra para compuestos más nuevos y está explorando la creación de una empresa emergente para desarrollar aún más los inhibidores.
En 2022, 42 211 mujeres murieron por cáncer de mama, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Una de cada ocho mujeres desarrollará cáncer de mama, según la Fundación Nacional del Cáncer de Mama.
El trabajo actual se basa en investigaciones anteriores de Reginato y sus colegas sobre el papel fundamental de esta proteína ACSS2 para los tumores en el cerebro.
“Sabíamos que estos fármacos estaban matando las células cancerosas, pero el mecanismo que descubrimos fue bastante emocionante”, dijo Reginato. “Está causando ferroptosis, una forma relativamente nueva de muerte celular, descubierta hace solo una década aproximadamente, y causa daño a la membrana de una célula, lo que hace que filtre todo y provoque una respuesta inmunitaria. Las células inmunitarias ven los contenidos de la célula filtrándose y cualquier fármaco que cause este tipo de muerte celular y respuesta inmunitaria también puede sensibilizar a la radiación o la inmunoterapia”.
La inmunoterapia aprobada por la FDA actualmente disponible funciona bien en los cánceres “calientes”, gracias a los antígenos en la superficie de las células cancerosas que facilitan que las células inmunitarias reconozcan y ataquen los tumores. En contraste, los cánceres “fríos” impiden que las células inmunitarias entren en los tumores, por lo que agregar estos fármacos algún día podría satisfacer una necesidad crítica en el cáncer de mama y otros tipos de cáncer.
“Actualmente estamos planeando probar si estos nuevos fármacos pueden convertir las metástasis cerebrales del cáncer de mama en un tumor ‘caliente’ y, por lo tanto, sinergizar con la inmunoterapia y la radiación en modelos preclínicos”, dijo Reginato.
Además de Reginato y Dick, los autores adicionales del artículo incluyen a la autora principal Emily M. Esquea, Lorela Ciraku, Riley G. Young, Jessica Merzy, Alexandra N. Talarico, Nusaiba N. Ahmed, Mangalam Karuppiah, Anna Ramesh, Adel A. Rashad, Simon Cocklin y Joris Beld de Drexel, Adam Chatoff, Claudia V. Crispim y Nathaniel W. Snyder de la Universidad Temple y Nicole L. Simone del Centro de Cáncer Sidney Kimmel de la Universidad Thomas Jefferson.
El estudio, “Selective and brain-penetrant ACSS2 inhibitors target breast cancer brain metastatic cells”, fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) R01CA259111 y R01GM132261, UO1CA244303, UO1CA244303, R01CA259111 y
R01GM132261, así como el apoyo de la Coalición del Cáncer de Mama de Pensilvania y un Premio de investigación traslacional Coulter-Drexel.
Revista
Fronteras en Farmacología
Método de Investigación
Simulación/modelado computacional
Asunto de Investigación
Muestras de tejido animal
Título del artículo
Inhibidores de ACSS2 selectivos y que penetran en el cerebro como objetivo de las células metastásicas cerebrales del cáncer de mama
Fecha de publicación del artículo
16-May-2024
Declaración de COI
Ninguna que reportar
