Inmunoterapia contra el cáncer de hígado: Nuevas estrategias en el punto de mira

El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo. Los pacientes diagnosticados con CHC enfrentan bajas tasas de supervivencia, alrededor del 10% sobreviven durante cinco años, a menudo experimentan recurrencia del cáncer y carecen de medicamentos anticancerígenos efectivos. Dado el papel vital del hígado en el metabolismo, el tratamiento del CHC tiene como objetivo prevenir los tumores y preservar la función hepática.

Dado que los genes impulsores del cáncer para el CHC aún no se han identificado, los mecanismos de inhibición de la mayoría de las terapias dirigidas exacerban el daño hepático a través de su actividad antitumoral. Cuando la función hepática se deteriora significativamente, los pacientes pueden verse obligados a interrumpir o reducir la dosis del medicamento, lo que lleva a resistencia a los medicamentos y fracaso del tratamiento. La inmunoterapia ofrece una ruta alternativa que evita el daño hepático, ya que regula los sistemas inmunitarios del cuerpo para controlar el cáncer y prevenir la evasión inmunitaria. Además, la inmunoterapia tiene efectos secundarios más leves en comparación con los medicamentos dirigidos y la quimioterapia.

Desde 2018, los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) se han utilizado ampliamente para neutralizar las células tumorales al eliminar el bloqueo de los puntos de control inmunitario en el cáncer. Actualmente, las terapias combinadas, que aprovechan los ICI, los medicamentos dirigidos y el tratamiento local, se encuentran en ensayos clínicos y se consideran una estrategia terapéutica prometedora para el CHC. Otros tratamientos que se están evaluando incluyen terapias celulares adoptivas (ACT), vacunas tumorales, virus oncolíticos (OV) y terapia con citocinas.

Dados los rápidos avances en la inmunoterapia contra el CHC, los investigadores de la Universidad Médica de la Capital, China, han revisado la literatura de investigación más reciente. La revisión, dirigida por el profesor Jun Lu, está programada fue publicada en línea el 7 de junio de 2024 en el Chinese Medical Journal. “Este artículo proporciona un resumen conciso de los ICI y sus enfoques combinados que se han aplicado en la práctica clínica, así como las ACT y otras inmunoterapias”, explica el profesor Lu.

Los autores comienzan discutiendo los ICI. Estos fármacos contrarrestan la inhibición de la activación de los linfocitos T y evitan que las células tumorales escapen de la vigilancia inmunitaria. Los ICI promueven la activación y proliferación de los linfocitos T y permiten la destrucción de las células tumorales mediada por linfocitos T citotóxicos. La muerte celular programada 1/ligando de muerte celular programada 1 y los inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos son los más ampliamente probados clínicamente. Los ICI más recientes que se están evaluando se dirigen a la supresión de la inmunoglobulina de linfocitos T y el dominio de mucina 3 y el gen de activación de linfocitos 3 (ambos receptores inhibitorios) expresados por los linfocitos efectores. Además, la terapia con ICI duales también es una opción viable, ya que la reducción de la eficiencia y la resistencia a los medicamentos pueden ser inconvenientes de la monoterapia.

La discusión posterior profundiza en dos enfoques de terapia celular adoptiva (ACT), ambas técnicas que implican la proliferación de células inmunitarias fuera del cuerpo humano y luego su reintroducción en un paciente. Los linfocitos que infiltran el tumor, las células asesinas naturales (NK), las células NK invariantes (células T asesinas naturales invariantes) y las células asesinas inducidas por citocinas han sido el foco cuando las células inmunitarias no modificadas genéticamente sirven como células efectoras. Sin embargo, cuando la ACT aprovecha las células modificadas genéticamente, el repertorio de células efectoras incluye linfocitos T modificados con receptor de linfocitos T, linfocitos T con receptor de antígeno quimérico y células NK con receptor de antígeno quimérico. Los linfocitos T modificados genéticamente se están convirtiendo en el punto focal de la ACT con una capacidad creciente para obtener, diseñar y proliferar células en laboratorios.

La sección final de la revisión explora las vacunas tumorales, OV, terapia con citocinas e inmunoterapia combinada en el CHC. Las vacunas tumorales se estudiaron antes de los ICI pero han tenido una aplicación limitada debido a los desafíos de la evasión tumoral y la selección de antígenos. Las plataformas más estudiadas incluyen vacunas de células dendríticas (DC) y vacunas peptídicas, utilizando secuencias de aminoácidos de antígenos asociados al tumor (TAA). Las vacunas de DC implican estimular las células dendríticas (células que activan la respuesta inmunitaria al presentar antígenos a los linfocitos T) con proteínas o ácidos nucleicos obtenidos de lisados tumorales antes de administrarlos a un paciente.

Los OV inducen la lisis celular dentro de las células tumorales, lo que desencadena la liberación de TAA y otras moléculas de señalización en el microentorno tumoral (TME). Este proceso activa el sistema inmunitario del huésped, reforzando la actividad antitumoral. Además, los OV limitan la proliferación tumoral al interrumpir el suministro de sangre. Las citocinas son un objetivo para la inmunoterapia, ya que influyen en el desarrollo del CHC. Se han estudiado los inhibidores de citocinas que limitan la angiogénesis, y se están evaluando los inhibidores dirigidos a la interleucina (IL)-6 e IL-10 (inhibidores de la respuesta inmunitaria).

La combinación de estrategias de inmunoterapia tiene una gran promesa para aprovechar los diversos mecanismos antitumorales dentro del complejo TME, con su intrincada red de vías inmunitarias y tipos de células inmunitarias defectuosas. _”La inmunoterapia contra el cáncer de hígado en el futuro se dirigirá a los factores inhibitorios, remodelará el TME, identificará marcadores de eficacia específicos y utilizará la modulación del punto de control inmunitario y la inmunoterapia celular.”_ concluye el profesor Lu.

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