Las células vivas, sus propias historiadoras gracias a la grabación del genoma

Los genomas ahora se pueden confiar para almacenar información sobre una variedad de eventos biológicos transitorios dentro de las células vivas, a medida que ocurren, como una grabadora de vuelo que recopila datos de una aeronave.

“Nuestro método, que se conoce con el acrónimo ENGRAM, tiene como objetivo convertir las células en sus propias historiadoras”, dijo el Dr. Jay Shendure, profesor de ciencias genómicas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director científico del Instituto Brotman Baty para la Medicina de Precisión. Shendure dirigió el esfuerzo, junto con Wei Chen, un ex estudiante de posgrado, y Junhong Choi, un ex becario postdoctoral. Junhong Choi ahora es investigador asistente en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York.

ENGRAM significa grabación genómica impulsada por potenciadores de la actividad transcripcional en multiplex. El acrónimo se inspiró en un término de neurociencia que se refiere a la base física de un recuerdo.

Un informe de prueba de concepto que demuestra algunas de las capacidades de ENGRAM se publica hoy, 17 de julio, en Nature.

“ENGRAM acopla cada tipo de señal biológica o evento a un código de barras simbólico. Este enfoque ofrece un método novedoso para la grabación y complementa las técnicas de grabación molecular desarrolladas previamente”, dijo Wei Chen, quien ahora es becario postdoctoral en el Instituto de Diseño de Proteínas de UW Medicine.

Esta nueva estrategia rastrea y archiva el tipo y el momento de las señales biológicas insertando esta información en el genoma. Por ejemplo, esto puede incluir llevar un registro de las órdenes que activan o desactivan los genes. Tales grabaciones podrían dar pistas sobre lo que ocurre dentro de las células madre para estimularlas a convertirse en diferentes tipos de células. También podría ofrecer información sobre otras preguntas sobre cómo funcionan las células y cómo su pasado influye en su futuro.

Shendure dijo que crear un registro biológico de las actividades celulares es una idea antigua. Sin embargo, los investigadores se habían encontrado con dificultades para medir más de un puñado de señales en el mismo sistema, así como para registrar el orden en que ocurrieron múltiples señales.

Hace unos años, Choi, Shendure y sus colegas superaron algunos de estos obstáculos con un método llamado DNA Typewriter. Con este sistema, los investigadores podían escribir muchos símbolos en el ADN de manera ordenada. Sin embargo, el desafío seguía siendo cómo codificar el significado biológico de cada símbolo.

“DNA Typewriter es análogo a un teclado con muchos símbolos. Con ENGRAM, hacemos que esos símbolos sean específicos de varias señales biológicas de interés”, dijo Shendure.

En el artículo de Nature de hoy, Shendure y su equipo describieron cómo la grabación simbólica puede seguir las acciones de las regiones de ADN no codificantes que controlan la producción de proteínas de los genes vecinos. También demostraron cómo se pueden combinar ENGRAM y DNA Typewriter. Los científicos pudieron registrar actividades específicas del tipo de célula de docenas a cientos de este tipo de elementos reguladores de genes.

Algunas regiones que rastrearon son parte de redes reguladoras de genes detrás de varios aspectos del desarrollo embrionario. Otras señales que rastrearon median las respuestas celulares al estrés, las reacciones inmunitarias a la infección y la supervivencia celular.

También aplicaron ENGRAM para realizar grabaciones diarias de células madre de ratón a medida que se agregaban en organoides embrionarios, un modelo de laboratorio del desarrollo prenatal del ratón. ENGRAM podría eventualmente ayudar a responder cómo, por ejemplo, un historial de eventos de señalización celular dio forma a las características individuales de un embrión de ratón.

“Como nos inspiramos en los nuevos avances en el campo de CRISPR para desarrollar los sistemas ENGRAM y DNA Typewriter, imagino que estos artículos inspirarán a otros a mejorar aún más las tecnologías de grabación genómica, de modo que tal vez algún día registraremos toda la historia de las células”, dijo Junhong Choi.

Los investigadores que desarrollan ENGRAM dicen que todavía es necesario realizar trabajo para darse cuenta de lo que esta tecnología y otras tecnologías de grabación basadas en el genoma pueden hacer potencialmente.

“Esta es una estrategia para capturar información biológica en sistemas vivos. No es específica de un campo particular como el cáncer o la neurociencia y esperamos que sea útil en todos los ámbitos”, dijo Shendure.

Shendure señaló que la investigación cubierta en el artículo jugó un papel importante en el desarrollo del Centro de Seattle para la Biología Sintética, una colaboración lanzada el pasado diciembre entre el Allen Institute, la Iniciativa Chan Zuckerberg y la Universidad de Washington. El proyecto, del que Shendure es el director científico principal, está diseñando nuevas tecnologías para registrar el historial de las células a lo largo del tiempo.

El trabajo que se informa hoy en Nature fue apoyado por subvenciones del Paul G. Allen Frontiers Group, Alex’s Lemonade Stand Foundation y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (UM1HG011586, K99HG012973), así como del Instituto Brotman Baty para la Medicina de Precisión. Shendure es un investigador del Instituto Médico Howard Hughes.