Cada célula del cuerpo tiene su propio sistema de entrega único que los científicos están trabajando para aprovechar para trasladar medicamentos biológicos revolucionarios —moléculas como proteínas, ARN y combinaciones de los dos —a partes específicas del cuerpo afectadas por enfermedades.
Un nuevo estudio de la Universidad Northwestern secuestró el sistema de transporte y envió pequeños contenedores del tamaño de un virus para entregar eficazmente una proteína modificada a su célula diana y desencadenar un cambio en la expresión genética de la célula. El éxito se logró animando a las proteínas modificadas a moverse hacia una estructura específica de la membrana celular que los investigadores descubrieron que aumentaba la probabilidad de que una proteína se fijara al contenedor.
Publicado en julio en la revista Nature Communications, el artículo sostiene que la nueva técnica podría ser generalizable, allanando el camino para el objetivo de la entrega dirigida de medicamentos biológicos.
El estudio acerca a los investigadores un paso más a la solución de un gran cuello de botella para el desarrollo de medicamentos biológicos, determinar cómo proteger las moléculas frágiles en el cuerpo y asegurar que lleguen a las células enfermas correctas en un paciente sin afectar a las células sanas.
La investigación combina el trabajo de dos laboratorios en el Centro de Biología Sintética de Northwestern: los del ingeniero biomédico Neha Kamat y el ingeniero químico y biológico Josh Leonard. El laboratorio de Kamat se ha centrado en gran medida en el diseño de contenedores sintéticos y utiliza principios biofísicos para controlar las moléculas que se dirigen a otras células. El laboratorio de Leonard desarrolla herramientas para construir estos contenedores de entrega naturales, denominados vesículas extracelulares (EV).
“Estábamos interesados en aplicar algunos de los conocimientos biofísicos que han surgido sobre cómo localizar las proteínas en estructuras de membrana específicas para poder secuestrar este sistema natural”, dijo Kamat, coautor correspondiente del artículo y profesor asociado de la Escuela de Ingeniería McCormick. “En este estudio, descubrimos formas generales de cargar el fármaco en estas vesículas de forma muy eficiente mientras conservamos su función. Esto podría permitir medicamentos biológicos más eficaces y asequibles basados en vesículas extracelulares”.
Las claves de este enfoque de “carga de mercancía” son los sitios en las membranas celulares denominados balsas lipídicas. Estas regiones son más estructuradas que el resto de la membrana y contienen de forma fiable proteínas y lípidos específicos.
“Se cree que algunas balsas lipídicas juegan un papel en la génesis de las EV, ya que las membranas de las EV contienen los mismos lípidos que se encuentran en las balsas lipídicas”, dijo Justin Peruzzi, quien codirigió el estudio con Taylor Gunnels como estudiantes de doctorado en el laboratorio de Kamat. El trabajo de Gunnels en el laboratorio está en curso, y Peruzzi, que completó su doctorado, trabaja como científico en una empresa de medicamentos basados en proteínas. “Hizo la hipótesis de que si modificamos las proteínas para que se asocien a las balsas lipídicas, podrían cargarse en las vesículas, lo que les permitiría ser entregadas a otras células”.
El equipo utilizó bases de datos de proteínas y experimentos de laboratorio para determinar que la asociación con balsas lipídicas es un método eficiente para cargar la proteína en las EV, lo que permite cargar hasta 240 veces más proteína en las vesículas.
Después de descubrir este principio biofísico, los investigadores demostraron una aplicación práctica del método. Modificaron las células para que produjeran una proteína llamada factor de transcripción, la cargaron en las EV y luego la entregaron a una célula para alterar la expresión genética de la célula receptora, sin comprometer la función de la proteína tras la entrega.
Kamat y Leonard dijeron que el principal reto para cargar la carga terapéutica en las EV es que la célula productora y la célula receptora a menudo están en conflicto entre sí. En la célula que produce la EV, por ejemplo, se podría modificar la carga terapéutica para que se asocie estrechamente a una membrana para aumentar la posibilidad de que se mueva a una EV que se va a liberar pronto. Sin embargo, este mismo comportamiento es a menudo indeseable en una célula receptora porque la carga entregada adherida a una membrana podría no ser funcional. En cambio, se podría querer que esa carga se liberara de la membrana de la EV y se trasladara al núcleo de la célula para que desempeñe su función biológica. La respuesta fue la creación de carga con funciones reversibles.
“Las herramientas que permiten la asociación reversible con la membrana podrían ser realmente potentes a la hora de construir medicamentos basados en EV”, dijo Gunnels. “Aunque aún no estamos seguros del mecanismo preciso, vemos evidencia de esta reversibilidad con nuestro enfoque. Pudimos demostrar que modulando las interacciones lípido-proteína, pudimos cargar y entregar funcionalmente nuestra carga terapéutica modelo. En el futuro, estamos deseando utilizar este enfoque para cargar moléculas terapéuticamente relevantes, como los sistemas de edición genética CRISPR”.
Los investigadores dijeron que están deseando probar el enfoque con carga medicinal para aplicaciones de enfermedades en inmunoterapia y medicina regenerativa.
“Si podemos cargar biomedicamentos funcionales en las EV que están diseñados para entregar solo esas biomoléculas a las células enfermas, podemos abrir la puerta al tratamiento de todo tipo de enfermedades”, dijo Leonard, coautor correspondiente y profesor de McCormick. “Debido a la generalización que observamos en nuestro sistema, creemos que los hallazgos de este estudio podrían aplicarse para entregar una amplia gama de cargas terapéuticas para diversos estados de enfermedad”.
El artículo, titulado “Mejora de la carga de la vesícula extracelular y la entrega funcional mediante la ingeniería de las interacciones proteína-lípido”, fue apoyado por el Programa McCormick Research Catalyst de la Universidad Northwestern, la Fundación Nacional de Ciencias (becas 1844219 y 2145050) y las Becas de Investigación de Posgrado de la NSF (DGE-1842165).
Revista
Nature Communications
