Descubrimiento del MSK: una nueva esperanza para combatir el cáncer de páncreas con inhibidores de KRAS

Las mutaciones en el gen KRAS son el principal motor del cáncer de páncreas. Una nueva clase de fármacos conocidos como inhibidores de KRAS está mostrando una promesa inicial en los ensayos clínicos, pero muchos tumores desarrollan rápidamente resistencia al tratamiento.

Ahora, investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) han descubierto un nuevo mecanismo de resistencia a los inhibidores de KRAS que sugiere una oportunidad para hacer que el tratamiento sea más efectivo. Sus hallazgos, en modelos de ratón, fueron publicados el 8 de julio en Cancer Discovery.

Además, el estudio identificó que un subtipo más agresivo de tumor pancreático es probable que responda bien a los inhibidores de KRAS, y potencialmente incluso mejor con una terapia combinada.

“Nuestro estudio sugiere que el tratamiento podría mejorarse apuntando a las poblaciones de células cancerosas que son agudamente resistentes a la inhibición de KRAS temprano, antes de que puedan surgir mutaciones genéticas secundarias en respuesta al tratamiento y aumentar la resistencia”, dice la primera autora del estudio, Anupriya Singhal, MD, PhD, miembro del Servicio de Oncología Gastrointestinal de MSK e investigadora posdoctoral en el laboratorio del autor principal del estudio, Tuomas Tammela, MD, PhD.

Se necesitan desesperadamente nuevos tratamientos para el cáncer de páncreas. Si bien la tasa general de supervivencia a cinco años para el cáncer de páncreas está mejorando lentamente, sigue siendo desalentadoramente baja, solo el 13%, según la Sociedad Americana del Cáncer. Y las probabilidades son aún peores si el cáncer se descubre después de que se haya diseminado a otros órganos.

Los dos subtipos de cáncer de páncreas: Basal y Clásico

Hay dos subtipos principales de cáncer de páncreas, y KRAS es el principal impulsor genómico de ambos. Pero los dos tipos tienen diferencias importantes, dependiendo de qué otros genes se activan en las células cancerosas. 

• El subtipo de tumor “basal” es más agresivo y los pacientes tienen un peor pronóstico.
• El subtipo “clásico” es relativamente menos agresivo y responde mejor a la quimioterapia. 

En realidad, sin embargo, la secuenciación de ARN de una sola célula ha demostrado que ambos subtipos contienen una mezcla de ambos tipos de células, con uno u otro siendo predominante, dice el Dr. Singhal.

“Uno de los hallazgos más interesantes de nuestro estudio es que las células de estado basal más agresivas responden realmente bien a los inhibidores de KRAS, y estos pacientes que se enfrentan a los peores pronósticos son los que tienen más probabilidades de beneficiarse de la nueva clase de medicamentos”, dice. “También encontramos que las células de estado clásico dentro de un tumor que no responden bien a la inhibición de KRAS permanecen intactas y en realidad impulsan el recultivo del cáncer”.

Hacer que los inhibidores de KRAS sean más efectivos contra el cáncer de páncreas

Los hallazgos del estudio sugieren que el uso de inhibidores de KRAS al mismo tiempo que la quimioterapia o los medicamentos dirigidos podría mejorar en gran medida la efectividad del tratamiento y perjudicar la capacidad del tumor para desarrollar resistencia y volver a crecer, dice el Dr. Tammela, un biólogo del cáncer en el Sloan Kettering Institute de MSK.

Dr. Tuomas Tammela

“En nuestros modelos animales, tanto la quimioterapia estándar como las técnicas genéticas para atacar las células clásicas llevaron a una reducción aproximada del 70% en el tamaño del tumor y retrasaron en gran medida la recaída en comparación con un inhibidor de KRAS solo”, dice. “Nuestros datos demuestran que las células de estado clásico que sobreviven al tratamiento con inhibidores de KRAS tienen la capacidad de hacer crecer de nuevo los tumores, y que los enfoques que eliminan las células clásicas mejoran en gran medida la respuesta a la terapia con KRAS”.

Junto con la quimioterapia tradicional, que puede dañar las células sanas y las células cancerosas, hay medicamentos dirigidos que se han desarrollado contra otros tipos de cáncer que también pueden funcionar bien contra las moléculas que se encuentran en la superficie de las células de estado clásico en el cáncer de páncreas, agrega el Dr. Singhal.

El inhibidor de KRAS utilizado en los estudios de modelos de ratón es un fármaco en investigación fabricado por Mirati Therapeutics llamado MRTX1133.

MRTX1133 actualmente se está probando en un ensayo clínico de fase 1/2 para personas con cáncer de páncreas avanzado y otros tumores sólidos que tienen mutaciones KRAS G12D. MSK es uno de los sitios del ensayo.

Además, el equipo de investigación espera aprovechar los hallazgos del estudio para probar otros enfoques en ensayos clínicos en MSK.

Autores adicionales, financiamiento y divulgaciones

El estudio contó con 17 autores adicionales de MSK, Columbia University, Weill Cornell Medicine y Mirati Therapeutics. Una lista completa de autores se puede encontrar en el artículo.

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer (R37-CA244911, K12 CA184746, P50 CA257881-01A1, P30-CA08748), Break Through Cancer, Josie Robertson, la Sociedad Americana del Cáncer, Rita Allen, la Fundación V y la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

El estudio se basó en el Núcleo de Operaciones Genómicas Integradas de MSK (financiado por Cycle for Survival y el Centro Marie-Josée y Henry R. Kravis de Oncología Molecular), el Núcleo de Citometría de Flujo, el Laboratorio de Patología Comparativa y el Núcleo de Histología.

El Dr. Tammela es asesor científico con participaciones de capital en Lime Therapeutics; su cónyuge es empleado y tiene participaciones en Recursion Pharmaceuticals. El laboratorio Tammela recibe fondos de Ono Pharma no relacionados con este trabajo.

Lea el estudio: “Un estado epitelial clásico impulsa la resistencia aguda a la inhibición de KRAS en el cáncer de páncreas”, Cancer Discovery. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0740