Síntesis en un solo paso de bloques de construcción farmacéuticos: nueva vía para la reacción anti-Michael

En 1887, el químico Sir Arthur Michael informó sobre una reacción de adición nucleofílica a la posición *β* de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados. Estas reacciones, denominadas reacciones de adición de Michael, se han estudiado ampliamente hasta la fecha. En contraste, la reacción de adición *anti*-Michael, que se refiere a la reacción de adición nucleofílica a la posición *α*, ha sido difícil de lograr. Esto se debe a la mayor electrofilicidad de la posición *β* en comparación con la posición *α*. Los intentos anteriores para superar estas dificultades han involucrado dos métodos principales. El primero es restringir la posición de adición a través de reacciones intramoleculares, mientras que el segundo método implica introducir un grupo fuertemente atractor de electrones en la posición *β*. Sin embargo, estos métodos no son ideales para sintetizar moléculas complejas mediante la reacción *anti*-Michael.

En un nuevo estudio, un equipo global de investigadores, liderado por el profesor Takanori Matsuda e incluyendo al Sr. Ryota Moro, ambos del Departamento de Química Aplicada de la Universidad de Ciencia de Tokio, Japón, así como al profesor asistente Hirotsugu Suzuki del Programa de Investigación Innovadora de Rendimiento de la Universidad de Fukui, Japón, lograron con éxito una reacción de adición *anti*-Michael catalizada por paladio de acrilamidas. Este representa el primer ejemplo de una reacción de adición de tipo *anti*-Michael. “Encontramos que la presencia de una cantidad catalítica de trifluoroacetato de paladio (II) Pd(TFA)₂ es capaz de facilitar la adición anti-Michael de indol a la acrilamida con un grupo aminoquinolina como grupo director, produciendo el producto de adición con alto rendimiento,” explica el profesor Matsuda.

Su estudio se puso disponible en línea el 14 de mayo de 2024 y se publicó en el volumen 146, número 20 del Journal of the American Chemical Society el 22 de mayo de 2024.

El equipo razonó que la introducción de un grupo director en un compuesto carbonílico α,β-insaturado podría facilitar una reacción de adición de tipo *anti*-Michael al estabilizar el intermedio de reacción. Para probar esto, los investigadores primero utilizaron una acrilamida que tenía un grupo director de aminoquinolina y un nucleófilo, 1-metilindol, como sustratos modelo para investigar la reacción de adición de tipo *anti*-Michael en presencia del catalizador de paladio. Esta reacción produjo el producto deseado con un rendimiento del 90%. A una escala de reacción de dos milimoles, no hubo pérdida de rendimiento, lo que significa la practicidad de la reacción.

Esta reacción también se llevó a cabo con derivados de cinnamamida β-sustituidos y derivados de crotonamida con un grupo alquilo. Además, la reacción procedió sin problemas con una amplia gama de nucleófilos, incluyendo muchos indoles, compuestos heterocíclicos como pirroles y tiofenos, y compuestos aromáticos ricos en electrones. Además, el grupo director de aminoquinolina utilizado en esta reacción se puede convertir a ácidos carboxílicos y otras amidas, lo que significa la utilidad de la reacción.

Los investigadores también investigaron el mecanismo de esta reacción a través de experimentos de etiquetado. Encontraron que inicialmente, la acrilamida se coordina con Pd(TFA)₂ para formar un intermedio de paladacilo cíclico de cinco miembros. La reacción luego continúa con el ataque nucleofílico del indol sobre el intermedio, produciendo especies de alquilpaladio. Finalmente, un ácido elimina el paladio y regenera Pd(TFA)₂, produciendo el compuesto carbonílico α-sustituido deseado.

Destacando las posibles aplicaciones de este estudio, el Dr. Suzuki dice: “Se espera que la adición de tipo anti-Michael se convierta en una reacción ideal de un solo paso con una eficiencia atómica del 100% para la síntesis de compuestos carbonílicos α-sustituidos, que a menudo se utilizan en productos farmacéuticos. Nuestro método permitirá la aplicación generalizada de esta reacción.”

En general, este nuevo método puede conducir a una síntesis eficiente y sostenible de compuestos carbonílicos α-sustituidos y, en consecuencia, productos farmacéuticos, entre otros compuestos orgánicos.

***

Referencia

DOI:

Autores: Hirotsugu Suzuki¹, Ryota Moro² y Takanori Matsuda²

Afiliaciones:

¹Programa de Rendimiento de Investigación Innovadora, Universidad de Fukui, Japón

²Departamento de Química Aplicada, Universidad de Ciencia de Tokio, Japón

Información de financiación

Este trabajo fue apoyado por la subvención JSPS KAKENHI con los números JP23K13743 y JP21K05061.