NUEVA YORK Y LOS ÁNGELES — En estudios preclínicos, un equipo de investigadores del Mount Sinai Health System en la ciudad de Nueva York y City of Hope en Los Ángeles informa nuevos hallazgos sobre una combinación terapéutica que regeneró las células beta productoras de insulina humana, proporcionando un posible nuevo tratamiento para la diabetes. Los hallazgos fueron publicados hoy en Science Translational Medicine.
Este trabajo, dirigido por Andrew F. Stewart, MD, profesor de Medicina Irene y Dr. Arthur M. Fishberg y director del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo del Monte Sinaí, comenzó en la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí en 2015. Los estudios fueron un esfuerzo de equipo. Adolfo García-Ocaña, PhD, anteriormente profesor en Mount Sinai y que ahora se encuentra en City of Hope, un centro de investigación líder en diabetes y una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de los Estados Unidos, y es la Cátedra Ruth B. y Robert K. Lanman en Regulación Génica y Descubrimiento de Medicamentos. Investigación y presidente del Departamento de Endocrinología Molecular y Celular, y su equipo de investigación diseñó los estudios y realizó los modelos novedosos, extensos y detallados de trasplante animal y tratamiento con fármacos utilizando células beta de donantes. Los estudios finales se llevaron a cabo en City of Hope en 2023.
Para el estudio, el producto natural harmina, que se encuentra en algunas plantas, se combinó con una clase ampliamente utilizada de terapia para la diabetes tipo 2 llamada agonistas del receptor GLP1. Los investigadores trasplantaron una pequeña cantidad de células beta humanas a ratones que no tenían sistema inmunológico y que también sirvieron como modelo estándar de diabetes tipo 1 y tipo 2; estos ratones fueron tratados con la terapia combinada y su diabetes se revirtió rápidamente. Sorprendentemente, el número de células beta humanas aumentó en un 700 por ciento durante tres meses con esta combinación de fármacos.
“Esta es la primera vez que los científicos desarrollan un tratamiento farmacológico que ha demostrado aumentar el número de células beta humanas adultas in vivo. Esta investigación da esperanza para el uso de futuras terapias regenerativas para tratar potencialmente a los cientos de millones de personas con diabetes”, dijo el Dr. García-Ocaña, autor correspondiente del artículo.
“Ha sido notable ver cómo se desarrolla esta historia en los últimos 15 años”, dijo el Dr. Stewart, quien, junto con Peng Wang, PhD, profesor de Medicina (Endocrinología, Diabetes y Enfermedades Óseas) en Icahn Mount Sinai, concibió y llevó a cabo el cribado inicial de fármacos de alto rendimiento que condujo al descubrimiento de la harmina descrito en Nature Medicine en 2015. “La progresión constante desde la biología de las células beta humanas más básica, a través del cribado robótico de fármacos y ahora pasando a estudios humanos, ilustra el papel esencial de los médicos-científicos en la academia y la industria farmacéutica”.
Cultivando nuevas células beta
Más del 10 por ciento de la población adulta mundial tiene diabetes, una enfermedad definida por niveles altos de azúcar en la sangre. Tanto en la diabetes tipo 1 como tipo 2, una reducción en la cantidad y calidad de las células beta productoras de insulina provoca un alto nivel de azúcar en sangre. Desafortunadamente, ninguna de las muchas terapias para la diabetes que se utilizan comúnmente puede aumentar el número de células beta humanas, y por lo tanto no pueden revertir completamente la diabetes.
Afortunadamente, la mayoría de las personas con diabetes tienen algunas células beta residuales, lo que inspiró al equipo de investigación a buscar formas de restaurar su número. El equipo había demostrado previamente que varios inhibidores diferentes de una enzima en las células beta llamada DYRK1A pueden inducir la proliferación de células beta humanas adultas en una placa de cultivo de tejidos durante unos días. Pero antes de este estudio, nadie había demostrado la capacidad de expandir el número de células beta humanas in vivo en injertos de islotes humanos utilizados en un modelo animal durante muchos meses.
Para medir con precisión la masa de células beta humanas en los injertos de islotes, el equipo recurrió a Sarah A. Stanley, MBBCh, PhD, profesora asociada de Medicina (Endocrinología, Diabetes y Enfermedades Óseas), y Neurociencia, en Icahn Mount Sinai. Usando una herramienta de microscopía láser avanzada llamada iDISCO+ que efectivamente hace transparente el tejido biológico, el Dr. Stanley vio que la masa de células beta se había incrementado drásticamente a través de mecanismos que incluían una mayor proliferación, función y supervivencia de las células beta humanas. La tecnología permitió una evaluación cuantitativa precisa y rigurosa de las células beta humanas injertadas por primera vez.
Traducir los resultados a la clínica
El equipo del Monte Sinaí completó recientemente un ensayo clínico de fase 1 de harmina en voluntarios sanos para probar su seguridad y tolerabilidad. Al mismo tiempo, Robert J. DeVita, PhD, profesor de Ciencias Farmacológicas y director del Instituto de Descubrimiento de Medicamentos Marie-Josée y Henry R. Kravis en Mount Sinai, ha desarrollado inhibidores de DYRK1A de próxima generación. Mount Sinai está llevando a cabo estudios para probar estos en humanos para evaluar los posibles riesgos de toxicidad y estimar la dosificación para ensayos clínicos, y planea iniciar ensayos en humanos por primera vez con equipos de investigación independientes el próximo año. Mount Sinai posee una extensa cartera de patentes que cubre estas tecnologías.
Los investigadores también quieren abordar el hecho de que en pacientes con diabetes tipo 1, el sistema inmunitario seguirá matando nuevas células beta. En City of Hope, el Dr. García-Ocaña y su colega Alberto Pugliese, MD, Cátedra Samuel Rahbar en Diabetes y Descubrimiento de Medicamentos, presidente del Departamento de Inmunología de la Diabetes y director de El Proyecto de la Familia Wanek para la Diabetes Tipo 1 dentro del Instituto de Investigación Arthur Riggs de Diabetes y Metabolismo, planean probar inductores de la regeneración de células beta junto con inmunomoduladores que regulan el sistema inmunitario. Su objetivo es que la combinación permita que las nuevas células beta prosperen y mejoren los niveles de insulina.
“Nuestros estudios allanan el camino para llevar los inhibidores de DYRK1A a ensayos clínicos en humanos y es muy emocionante estar cerca de ver este nuevo tratamiento utilizado en pacientes”, dijo el Dr. García-Ocaña. “No hay nada parecido disponible para los pacientes en este momento”.
El trabajo descrito en el artículo de Science Translational Medicine fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, y BreakthroughT1D (anteriormente JDRF); así como de donaciones filantrópicas al Monte Sinaí, apoyo del Proyecto de la Familia Wanek para la Diabetes Tipo 1 en City of Hope, y generosas donaciones filantrópicas adicionales.
Otros miembros críticos del equipo incluyen a Carolina Rosselot, PhD del Monte Sinaí; Yansui Li, PhD; y Alexandra Alvarsson, PhD. Otros autores del artículo en City of Hope son Geming Lu, MD, profesor asistente de investigación, y Randy Kang, BS, asociado de investigación senior, quienes forman parte del laboratorio del Dr. García-Ocaña.
Los Dres. Stewart y DeVita son coinventores nombrados en solicitudes de patente para inhibidores de DYRK1A, como la harmina, para el tratamiento de la diabetes. Estas solicitudes de patente se presentaron a través de la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí y actualmente no tienen licencia.
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Acerca de City of Hope
La misión de City of Hope es hacer que la esperanza sea una realidad para todos los afectados por el cáncer y la diabetes. Fundada en 1913, City of Hope se ha convertido en una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de los EE. UU. y uno de los centros de investigación líderes en diabetes y otras enfermedades potencialmente mortales. La investigación de City of Hope ha sido la base de numerosos medicamentos innovadores contra el cáncer, así como la insulina sintética humana y los anticuerpos monoclonales. Con un centro integral de cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer independiente en su núcleo, City of Hope aporta un modelo integrado único a los pacientes que abarca la atención del cáncer, la investigación y el desarrollo, lo académico y la capacitación, e iniciativas de innovación. El sistema nacional en crecimiento de City of Hope incluye su campus de Los Ángeles, una red de ubicaciones de atención clínica en todo el sur de California, un nuevo centro oncológico en el condado de Orange, California, y centros de tratamiento oncológico e instalaciones para pacientes ambulatorios en las áreas de Atlanta, Chicago y Phoenix. El grupo afiliado de organizaciones de City of Hope incluye Translational Genomics Research Institute y AccessHopeTM. Para obtener más información sobre City of Hope, síguenos en Facebook, X, YouTube, Instagram y LinkedIn.
Acerca del Mount Sinai Health System
Mount Sinai Health System es uno de los sistemas médicos académicos más grandes del área metropolitana de Nueva York, con 48,000 empleados que trabajan en ocho hospitales, más de 400 consultorios externos, más de 600 laboratorios de investigación y clínicos, una escuela de enfermería y una escuela de medicina y educación de posgrado líder. Mount Sinai promueve la salud para todas las personas, en todas partes, al abordar los desafíos de atención médica más complejos de nuestro tiempo: descubrir y aplicar nuevos aprendizajes y conocimientos científicos; desarrollar tratamientos más seguros y efectivos; educar a la próxima generación de líderes e innovadores médicos; y apoyar a las comunidades locales brindando atención de alta calidad para todos los que la necesitan.
A través de la integración de sus hospitales, laboratorios y escuelas, Mount Sinai ofrece soluciones integrales de atención médica desde el nacimiento hasta la geriatría, aprovechando enfoques innovadores como la inteligencia artificial y la informática, al tiempo que mantiene las necesidades médicas y emocionales de los pacientes en el centro de todos los tratamientos. El sistema de salud incluye aproximadamente 9,000 médicos de atención primaria y especializada y 11 centros conjuntos independientes en los cinco distritos de la ciudad de Nueva York, Westchester, Long Island y Florida. Los hospitales dentro del sistema se clasifican constantemente entre los “Mejores hospitales inteligentes del mundo, mejores hospitales del estado, mejores hospitales del mundo y mejores hospitales especializados” de Newsweek® y entre los “Mejores hospitales” y “Mejores hospitales infantiles” de U.S. News & World Report®. El Mount Sinai Hospital está en la lista de honor de “Mejores hospitales” de U.S. News & World Report® para 2023-2024.
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Journal
Science Translational Medicine
Subject of Research
Animals
Article Publication Date
10-Jul-2024
COI Statement
Los Dres. Stewart y DeVita son coinventores nombrados en solicitudes de patente para inhibidores de DYRK1A, como la harmina, para el tratamiento de la diabetes. Estas solicitudes de patente se presentaron a través de la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí y actualmente no tienen licencia.
