Proteogenómica: Claves para la evolución de los gliomas de alto grado

En agosto de 2023, un equipo de investigadores, incluyendo al Dr. Eduard Porta, líder del grupo en el Instituto Josep Carreras, publicó un análisis exhaustivo de los efectos de las alteraciones del conductor del cáncer encontradas en diferentes tipos de cáncer, que van desde la desregulación epigenética hasta las interacciones proteína-proteína. Ese estudio proporcionó una perspectiva más profunda del cáncer y generó datos valiosos para la investigación clínica en el futuro.

En una publicación reciente en la prestigiosa revista científica Cancer Cell, el Consorcio se centró en uno de los tipos de cáncer más mortales, los gliomas de alto grado, y proporcionó el análisis más detallado hasta la fecha de lo que está sucediendo en esas células. Los gliomas de alto grado son una familia de tumores cerebrales agresivos con una supervivencia general a los 5 años inferior al 5%.

En particular, el equipo de investigación se centró en las características moleculares que subyacen a la progresión tumoral y la recurrencia de dos gliomas: el glioblastoma y el astrocitoma de grado 4 con mutación IDH. Tomaron muestras de más de 200 pacientes y extrajeron virtualmente toda la información que permiten los análisis moleculares actuales, como la secuenciación del ADN, el estado de metilación del ADN, la expresión del ARN, el perfil proteómico amplio y el estado metabólico. A través de análisis computacionales, el equipo exploró entonces las características moleculares de los gliomas en varios contextos biológicos, como en presencia de mutaciones particulares o a la luz de la progresión tumoral.

Una de las fortalezas del estudio es que 53 de las muestras fueron longitudinales, lo que significa que los investigadores tenían muestras emparejadas del mismo paciente con su tumor primario y otra muestra tomada después de la recurrencia postratamiento. Esta configuración ofreció una oportunidad única para ver cómo evolucionan los tumores en el mundo real.

Los resultados mostraron que la evolución del tumor desplazó a las células malignas para disminuir la expresión de genes relacionados con el ciclo celular y los mecanismos de reparación del ADN. El análisis del microambiente tumoral más amplio también mostró diferencias en los tumores recurrentes, con diferentes contribuciones de los tipos de células encargadas de funciones especializadas, como las que componen la vasculatura. La investigación también describió, con una precisión sin precedentes, eventos genéticos y epigenéticos particulares asociados con la enfermedad recurrente.

Más allá de eso, la profundidad del análisis permitió una descripción exhaustiva de cómo otros procesos pueden jugar un papel en la progresión tumoral y la recurrencia, como los efectos trans -genes que actúan sobre especies moleculares distantes-, las modificaciones postraduccionales de proteínas -como la glicosilación, capaces de interrumpir las interacciones proteína-proteína normales- y la fosforilación -capaz de activar o desactivar proteínas como un interruptor.

Curiosamente, muchos tumores recurrentes compartían características moleculares comunes. Estas características similares proporcionan información para futuras investigaciones, y algunas pueden terminar sirviendo como dianas clínicas útiles para prevenir la recurrencia de la enfermedad en pacientes con glioma.

La cantidad de información que ha puesto a disposición el Consorcio se utilizará en los próximos años como una fuente fiable para muchos otros investigadores. Sin embargo, como un adelanto, señalaron un conjunto de 13 genes conductores altamente alterados en los gliomas, y destacaron particularmente el papel central de PTPN11 en los astrocitomas de grado 4 con mutación IDH, por mencionar solo uno.

El poder de la multiómica, mezclando genética, epigenética, proteómica, metabolómica y más, se está volviendo cada vez más relevante ya que ayuda a explicar los múltiples eventos involucrados en la progresión del cáncer, eventos demasiado complejos para comprenderse desde una sola perspectiva. Con suerte, también llegarán nuevos fármacos y tratamientos.