Descubren un “temporizador de sueño” para las células inmunitarias en la hepatitis B

En la hepatitis B crónica, el hígado contiene células inmunitarias que podrían destruir las células infectadas por el virus de la hepatitis B, pero están inactivas. Un equipo de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) ha descubierto que las células de los vasos sanguíneos del hígado inician un “temporizador de sueño” que apaga las células inmunitarias. Dirigirse a este mecanismo podría ser un punto de partida para las inmunoterapias.

La hepatitis B es una enfermedad generalizada. Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 250 millones de personas en todo el mundo sufren hepatitis B crónica. La consecuencia sanitaria más común de la hepatitis B crónica es el daño hepático. A menudo, la respuesta inmunitaria del cuerpo contra las células infectadas causa el daño, no el virus en sí: las células inmunitarias desencadenan procesos inflamatorios que pueden conducir a fibrosis, cicatrización del tejido hepático, y cáncer de hígado.

“En la hepatitis B crónica, el sistema inmunitario del cuerpo intenta destruir las células hepáticas infectadas, causando daño a largo plazo y aún no elimina el virus”, dice Percy Knolle, profesor de Inmunología Molecular en la TUM. Cabe destacar que, en las infecciones crónicas, algunas células inmunitarias cuyos receptores podrían reconocer y destruir el virus de la hepatitis B están inactivas.

Las células de los vasos sanguíneos establecen un límite de tiempo

Un equipo dirigido por el profesor Knolle describe la razón de esto en “Nature“. El virus de la hepatitis B infecta específicamente los hepatocitos. Estas células constituyen la mayor parte del tejido hepático. Son abastecidas por pequeños vasos sanguíneos que están revestidos de células endoteliales. Las células inmunitarias que entran al hígado a través de la sangre sólo llegan a los hepatocitos infectados a través de aberturas especiales en estas células endoteliales. Protruyen extensiones a través de estas aberturas para alcanzar los hepatocitos infectados y desencadenar su destrucción. Al hacerlo, se ven obligadas a entrar en contacto cercano con las células endoteliales.

“Demostramos que las células endoteliales inician una especie de temporizador de sueño molecular en ciertas células inmunitarias, las células T citotóxicas que pueden detectar los hepatocitos infectados con el virus de la hepatitis B”, dice la Dra. Miriam Bosch, primera autora del estudio. “El temporizador empieza a funcionar en cuanto las células T entran en contacto con los hepatocitos infectados”. Cuanto más tiempo las células T están en contacto con las células endoteliales, más débil se vuelve su actividad, comparable al volumen de la música que disminuye antes de que el temporizador de sueño la detenga por completo.

Específicamente, las células endoteliales utilizan la vía cAMP-PKA para apagar la transmisión de señales de los receptores con los que las células T reconocen el virus de la hepatitis B y mediante los cuales se activan. Como resultado, las células inmunitarias ya no atacan las células infectadas y, sobre todo, no pueden proliferar.

Presunta función protectora

“Creemos que este mecanismo evolucionó para proteger el hígado”, dice Percy Knolle. “El límite de tiempo evita que las células inmunitarias proliferen demasiado durante una infección y potencialmente dañen críticamente el hígado al destruir los hepatocitos infectados”. En algunos casos, sin embargo, la ventana de tiempo para luchar contra el virus parece ser demasiado corta, y el virus escapa al control del sistema inmunitario. Como las nuevas células T siguen atacando los hepatocitos infectados, la hepatitis B crónica conduce a daño orgánico a pesar del mecanismo protector.

“Ahora, la búsqueda comienza por formas de influir en este mecanismo”, dice Percy Knolle. “Al hacerlo, podríamos ayudar al sistema inmunitario a combatir eficazmente una infección crónica por hepatitis B”. Por un lado, son concebibles las inmunoterapias dirigidas en las que las células T se manipulan de tal manera que ya no son receptivas a las señales de las células endoteliales. Por otro lado, también puede ser posible desactivar el mecanismo mediante pequeñas moléculas que se dirigen a este mecanismo. Para ello, sin embargo, es crucial administrar sustancias activas de forma selectiva a las células inmunitarias del hígado y, por tanto, evitar afectar a los procesos vitales de otras células del cuerpo. Los investigadores creen que tales terapias podrían mejorar el efecto de las vacunas y, por tanto, ayudar a combatir la hepatitis B crónica, que es particularmente prevalente en las regiones más pobres del mundo.

Publicación:

M. Bosch, N. Kallin, S. Donakonda, J. D. Zhang, H. Wintersteller, S. Hegenbarth, K. Heim, C. Ramirez, A. Fürst,  E. I.Lattouf, M. Feuerherd, S. Chattopadhyay, N. Kumpesa, V.Griesser, J.-C. Hoflack, J. Siebourg-Polster, C. Mogler, L. Swadling, L. J. Pallett, P. Meiser, K. Manske, G. P. de Almeida, A. D. Kosinska, I. Sandu, A. Schneider, V. Steinbacher, Y. Teng, J. Schnabel, F. Theis, A. J. Gehring, A. Boonstra, H. L. A. Janssen, M. Vandenbosch, E. Cuypers, R. Öllinger, T. Engleitner, R. Rad, K. Steiger,  A. Oxenius, W.-L. Lo, V. Klepsch, G. Baier, B. Holzmann, M. K. Maini, R. Heeren, P. J. Murray, R. Thimme, C. Herrmann, U. Protzer, J. P. Böttcher, D. Zehn, D. Wohlleber, G. M. Lauer, M. Hofmann, S. Luangsay  y P. A. Knolle. “Un reóstato inmunitario hepático regula la inmunidad de las células T CD8 en la infección crónica por VHB”. Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07630-7

Experto en la materia:

Prof. Dr. Percy A. Knolle
Universidad Técnica de Múnich
Instituto de Inmunología Molecular
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