¡Un rayo de esperanza para el síndrome de Angelman!

CHAPEL HILL, CAROLINA DEL NORTE – El síndrome de Angelman es un trastorno genético poco común causado por mutaciones en el gen UBE3A heredado de la madre y se caracteriza por deficiencia en el control muscular, habla limitada, epilepsia y discapacidad intelectual. Aunque no existe una cura para la afección, una nueva investigación en la Escuela de Medicina de la UNC está sentando las bases para una posible solución.

Ben Philpot, PhD, Profesor Distinguido Kenan de Biología Celular y Fisiología en la Escuela de Medicina de la UNC y Director Asociado del Centro de Neurociencias de la UNC, y su laboratorio han identificado una molécula pequeña que podría ser segura, administrada de forma no invasiva y capaz de “activar” la copia del gen UBE3A heredada del padre en todo el cerebro, lo que conduciría a una función adecuada de proteínas y células, lo que equivaldría a una especie de terapia génica para individuos con síndrome de Angelman.

“Este compuesto que identificamos ha demostrado tener una excelente absorción en los cerebros en desarrollo de los modelos animales”, dijo Philpot, quien es un experto líder en el síndrome de Angelman. “Todavía tenemos mucho trabajo por hacer antes de poder comenzar un ensayo clínico, pero esta molécula pequeña proporciona un excelente punto de partida para desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para el síndrome de Angelman”.

Pero estos resultados, que fueron publicados en Nature Communications, marcan un hito importante en el campo, según Mark Zylka, Profesor Distinguido W.R. Kenan Jr. de Biología Celular y Fisiología en la Escuela de Medicina de la UNC y Director del Centro de Neurociencias de la UNC. Ningún otro compuesto de molécula pequeña ha mostrado aún tanta promesa para Angelman, agregó.

A diferencia de otros trastornos monogénicos como la fibrosis quística y la anemia de células falciformes, el síndrome de Angelman tiene un perfil genético único. Los investigadores han descubierto que los niños con las condiciones carecen de la copia del gen UBE3A heredada de la madre, mientras que la copia del gen UBE3A heredada del padre permanece inactiva en las neuronas, como lo hace en individuos neurotípicos. Típicamente, UBE3A ayuda a regular los niveles de proteínas importantes; la falta de una copia funcional conduce a graves interrupciones en el desarrollo del cerebro.

Por razones que no están del todo claras, la copia paterna de UBE3A normalmente está “apagada” en las neuronas de todo el cerebro. Por lo tanto, cuando la copia materna del gen UBE3A está mutada, esto conduce a una pérdida de la proteína UBE3A en el cerebro. Philpot y otros investigadores han teorizado que activar la copia paterna de UBE3A podría ayudar a tratar la condición.

Hanna Vihma, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Philpot y primera autora del estudio, y sus colegas examinaron más de 2.800 moléculas pequeñas de una biblioteca quimiogenética de Pfizer para determinar si una podría activar potentemente UBE3A paterna en modelos de ratón con síndrome de Angelman.

Los investigadores modificaron genéticamente células neurales de ratón con una proteína fluorescente que brilla cuando se activa el gen UBE3A paterno. Después de tratar las neuronas con más de 2.800 moléculas pequeñas durante 72 horas, los investigadores compararon sus miles de células tratadas con las tratadas con topotecan, una molécula pequeña conocida que puede activar UBE3A paterna pero que carecía de valor terapéutico en modelos animales de la condición.

(S)-PHA533533, un compuesto que previamente se había desarrollado como agente antitumoral, provocó que las neuronas expresaran un brillo fluorescente que rivalizaba con el inducido por topotecan, lo que significa que su efecto fue lo suficientemente potente como para activar con éxito UBE3A paterna. Los investigadores pudieron confirmar los mismos resultados utilizando células madre pluripotentes inducidas derivadas de humanos con síndrome de Angelman, lo que indica que este compuesto tiene potencial clínico.

Además, los investigadores observaron que (S)-PHA533533 tiene una excelente biodisponibilidad en el cerebro en desarrollo, lo que significa que viaja a su objetivo con facilidad y permanece allí. Esto es notable porque las terapias genéticas anteriores para el síndrome de Angelman han tenido una biodisponibilidad más limitada.

“Anteriormente demostramos que el topotecan, un inhibidor de la topoisomerasa, tenía una biodisponibilidad muy pobre en modelos de ratón”, dijo Vihma. “Pudimos demostrar que (S)-PHA533533 tenía una mejor absorción y que la misma molécula pequeña podría traducirse en células neurales derivadas de humanos, lo que es un gran hallazgo. Significa que, o un compuesto similar, tiene un verdadero potencial como tratamiento para los niños”.

Aunque (S)-PHA533533 muestra promesa, los investigadores aún están trabajando para identificar el objetivo preciso dentro de las células que causa los efectos deseados del fármaco. Philpot y sus colegas también necesitan realizar más estudios para refinar la química medicinal del fármaco para garantizar que el compuesto, o una versión diferente, sea seguro y eficaz para su uso futuro en el entorno clínico.

“Es poco probable que este sea el compuesto exacto que llevaríamos a la clínica”, dijo Philpot. Junto con químicos medicinales en el laboratorio de Jeff Aubé, PhD, el laboratorio de Philpot está trabajando para identificar moléculas similares con propiedades farmacológicas y perfiles de seguridad mejorados. “Sin embargo, esto nos da un compuesto con el que podemos trabajar para crear un compuesto aún mejor que podría trasladarse a la clínica”.

Este trabajo fue apoyado por la Angelman Syndrome Foundation, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, la Fundación Simons, un acuerdo de investigación patrocinado entre la Universidad de Carolina del Norte y Pfizer (a BDP), y Pinnacle Hill, LLC, una empresa de cartera de ciertos fondos administrados por Deerfield Management Company, L.P (a BDP).