Un avance para la investigación biomédica promete nuevas perspectivas en el desarrollo de la inmunoterapia y el modelado de enfermedades. Científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio han creado un modelo de ratón humanizado con un sistema inmunitario humano y un microbioma intestinal similar al humano que es capaz de montar respuestas de anticuerpos específicas.
Los científicos fueron dirigidos por Paolo Casali, MD, profesor de la Universidad de Texas Ashbel Smith y profesor distinguido de investigación, Departamento de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular en la Escuela de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long. Casali tiene cinco décadas de experiencia en investigación biomédica en inmunología y microbiología y es un investigador líder en genética molecular y epigenética de la respuesta de anticuerpos.
El objetivo del proyecto de varios años, que aparecerá en la edición de agosto de 2024 de Nature Immunology, era superar las limitaciones de los modelos humanos in vivo disponibles actualmente mediante la creación de un ratón humanizado con un sistema inmunitario humano completamente desarrollado y funcional.
Los ratones son ampliamente utilizados en la investigación biológica y biomédica porque son pequeños, fáciles de manejar, comparten muchos elementos inmunitarios y propiedades biológicas con los humanos y se modifican genéticamente fácilmente. Sin embargo, muchos de los más de 1.600 genes del sistema inmunitario del ratón son incongruentes con sus equivalentes humanos, lo que resulta en divergencias o deficiencias de los ratones como predictores de las respuestas inmunitarias humanas. Esto hizo que la disponibilidad de un modelo de ratón “humanizado” que reproducía fielmente las respuestas inmunitarias humanas fuera una alta prioridad.
Los primeros ratones humanizados se crearon en la década de 1980 para modelar la infección por VIH humano y la respuesta inmunitaria humana al VIH. Los ratones humanizados fueron, y se han creado desde entonces, inyectando ratones inmunodeficientes con linfocitos periféricos humanos, células madre hematopoyéticas u otras células humanas. Sin embargo, los modelos anteriores y actuales no desarrollan un sistema inmunitario humano completamente funcional, tienen una vida útil breve y no montan respuestas inmunitarias eficientes. Esto los hace inadecuados para el desarrollo de inmunoterapias humanas in vivo, el modelado de enfermedades humanas o el desarrollo de vacunas humanas.
El equipo de Casali comenzó inyectando ratones mutantes NSG W41 inmunodeficientes de forma intracardíaca (ventrículo izquierdo) con células madre humanas que purificaron de la sangre del cordón umbilical. Después de unas semanas, una vez que el injerto se ha establecido, los ratones se condicionan hormonalmente con 17b-estradiol (E2), la forma más potente y abundante de estrógeno en el cuerpo. El acondicionamiento hormonal mediante estrógeno fue impulsado por investigaciones previas de Casali y otros que sugieren que el estrógeno aumenta la supervivencia de las células madre humanas, aumenta la diferenciación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos contra virus y bacterias.
Los ratones humanizados resultantes, llamados TruHuX (por verdaderamente humanos, o THX), poseen un sistema inmunitario humano completamente desarrollado y funcional, incluidos los ganglios linfáticos, los centros germinativos, las células epiteliales tímicas humanas, los linfocitos T y B humanos, los linfocitos B de memoria y las células plasmáticas que producen anticuerpos altamente específicos y autoanticuerpos idénticos a los de los humanos.
Los ratones THX montan respuestas de anticuerpos neutralizantes maduras contra Salmonella Typhimurium y el virus Spike S1 RBD del SARS-CoV-2 después de la vacunación con flagelina de Salmonella y la vacuna de ARNm COVID-19 de Pfizer, respectivamente. Los ratones THX también son susceptibles de desarrollar autoinmunidad lúpica sistémica completa después de una inyección de pristano, un aceite que desencadena una respuesta inflamatoria.
Casali dijo que el descubrimiento del ratón THX abre las posibilidades para la experimentación humana in vivo, para el desarrollo de inmunoterapéuticos como los inhibidores de los puntos de control del cáncer, el desarrollo de vacunas bacterianas y virales humanas, así como el modelado de muchas enfermedades humanas. También espera que el nuevo enfoque pueda volver obsoleto el uso de primates no humanos para la investigación biomédica inmunológica y microbiológica.
Como la investigación previa sobre el efecto del estrógeno y el sistema inmunitario es escasa, Casali espera que este descubrimiento impulse más investigaciones sobre el tema.
“Al aprovechar críticamente la actividad del estrógeno para apoyar la diferenciación de las células madre humanas y las células inmunitarias humanas y las respuestas de anticuerpos, los ratones THX proporcionan una plataforma para los estudios del sistema inmunitario humano, el desarrollo de vacunas humanas y la prueba de terapéuticos”, dijo Casali.
Con el modelo THX, el laboratorio de Casali está investigando ahora la respuesta inmunitaria humana in vivo al SARS-CoV-2 (COVID-19) a nivel sistémico y local, y los linfocitos B de memoria humanos, la dependencia del receptor nuclear RORα para su generación y los eventos que conducen a la expresión y desregulación de RORα. También están explorando los factores epigenéticos y los mecanismos que median la generación de células plasmáticas humanas, las fábricas celulares que producen anticuerpos, literalmente miles por segundo, contra bacterias, virus o células cancerosas.
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“Un ratón humanizado que monta respuestas de anticuerpos maduras con cambio de clase, hipermutadas y neutralizantes”
Daniel P. Chupp, Carlos E. Rivera, Yulai Zhou, Yijiang Xu, Patrick S. Ramsey, Zhenming Xu, Hong Zan, Paolo Casali
Publicado el 25 de junio de 2024, publicado en el volumen 25, número 8 (agosto) de Nature Immunology.
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01880-3
Revista
Nature Immunology
Método de investigación
Estudio experimental
Asunto de la investigación
Animales
Título del artículo
Un ratón humanizado que monta respuestas de anticuerpos maduras con cambio de clase, hipermutadas y neutralizantes
Fecha de publicación del artículo
25-jun-2024
Declaración de COI
Los autores declaran no tener ningún interés en competencia.
