¡Cáncer de páncreas: Abriendo el camino a nuevas terapias!

El cáncer de páncreas es un cáncer particularmente agresivo y difícil de tratar, en parte porque a menudo es resistente a la quimioterapia. Ahora, investigadores de Stanford han revelado que esta resistencia está relacionada tanto con la rigidez física del tejido que rodea las células cancerosas como con la composición química de ese tejido. Su trabajo, publicado el 4 de julio en Nature Materials, muestra que esta resistencia puede revertirse y revela posibles objetivos para nuevos tratamientos contra el cáncer de páncreas.

“Encontramos que el tejido más rígido puede hacer que las células cancerosas de páncreas se vuelvan resistentes a la quimioterapia, mientras que el tejido más blando hizo que las células cancerosas fueran más sensibles a la quimioterapia”, dijo Sarah Heilshorn, profesora de ciencia e ingeniería de materiales en Stanford y autora principal del artículo. “Estos resultados sugieren una nueva dirección emocionante para el futuro desarrollo de fármacos para ayudar a superar la quimiorresistencia, que es un gran desafío clínico en el cáncer de páncreas”.

El poder de la matriz

Los investigadores centraron sus esfuerzos en el adenocarcinoma ductal pancreático, un cáncer que comienza en las células que recubren los conductos del páncreas y representa el 90% de los casos de cáncer de páncreas. En estos cánceres, la red de materiales entre las células, conocida como matriz extracelular, se vuelve notablemente más rígida. Los científicos han teorizado que este material rígido actúa como un bloqueo físico, evitando que los fármacos de quimioterapia lleguen a las células cancerosas, pero los tratamientos basados ​​en esta idea no han sido efectivos en humanos.

Heilshorn trabajó con el estudiante de doctorado Bauer LeSavage, autor principal del artículo, para desarrollar un nuevo sistema para estudiar estos cambios en la matriz extracelular y comprender mejor su impacto en las células cancerosas de páncreas. Diseñaron materiales tridimensionales que imitaban las propiedades bioquímicas y mecánicas tanto de los tumores pancreáticos como de los tejidos pancreáticos sanos, y los utilizaron para cultivar células de pacientes con cáncer de páncreas, que recibieron de Calvin Kuo, el Profesor Maureen Lyles D’Ambrogio en Stanford Medicine.

“Creamos una matriz de diseño que nos permitiría probar la idea de que estas células cancerosas podrían estar respondiendo a las señales químicas y las propiedades mecánicas de la matriz que las rodea”, dijo Heilshorn.

Usando su nuevo sistema, los investigadores activaron selectivamente ciertos tipos de receptores en las células cancerosas y ajustaron las propiedades químicas y físicas de su matriz de diseño. Descubrieron que el cáncer de páncreas necesitaba dos cosas para volverse resistente a la quimioterapia: una matriz extracelular físicamente rígida y altas cantidades de ácido hialurónico, un polímero que ayuda a rigidizar la matriz extracelular e interactúa con las células a través de un receptor llamado CD44.

Inicialmente, las células cancerosas de páncreas en una matriz rígida llena de ácido hialurónico respondieron a la quimioterapia. Pero después de algún tiempo en estas condiciones, las células cancerosas se volvieron resistentes a la quimioterapia: produjeron proteínas en la membrana celular que podían bombear rápidamente los fármacos de quimioterapia antes de que pudieran hacer efecto. Los investigadores encontraron que podían revertir este desarrollo moviendo las células a una matriz más blanda (incluso si seguía teniendo un alto contenido de ácido hialurónico) o bloqueando el receptor CD44 (incluso si la matriz seguía siendo rígida).

“Podemos volver a las células a un estado en el que sean sensibles a la quimioterapia”, dijo Heilshorn. “Esto sugiere que si podemos interrumpir la señalización de rigidez que ocurre a través del receptor CD44, podríamos hacer que el cáncer de páncreas de los pacientes sea tratable con quimioterapia normal”.

Pasos hacia los tratamientos

El descubrimiento de que las células cancerosas de páncreas interactúan con la matriz rígida que las rodea a través de los receptores CD44 fue una sorpresa, dijo Heilshorn. Otros cánceres pueden verse afectados por las propiedades mecánicas de la matriz extracelular, pero estas interacciones suelen funcionar a través de una clase diferente de receptores llamados integrinas.

“Mostramos que las células cancerosas de páncreas en realidad no estaban usando receptores de integrina en absoluto en nuestros materiales”, dijo Heilshorn. “Eso es importante porque, si quieres diseñar un fármaco para volver a sensibilizar las células de los pacientes a la quimioterapia, necesitas saber qué vía biológica interferir”.

Heilshorn y sus colegas continúan investigando el receptor CD44 y la cadena de eventos que se produce después de que se activa en una célula cancerosa. Cuanto más puedan revelar sobre los mecanismos biológicos que conducen a la quimiorresistencia, más fácil será para los desarrolladores de fármacos encontrar una manera de interrumpir el proceso.

Los investigadores también están trabajando para mejorar su modelo de cultivo celular, agregando nuevos tipos de células para imitar mejor el ambiente alrededor de un tumor, y ajustándolo para investigar otras propiedades mecánicas más allá de la rigidez. Además de abrir nuevas vías para tratar la quimiorresistencia en el cáncer de páncreas, los investigadores esperan que este trabajo destaque el papel potencial de la matriz extracelular en la progresión del cáncer y la importancia de utilizar modelos realistas para encontrar tratamientos.

“Cuando diseñamos quimioterapias, deberíamos probar nuestros cultivos en matrices que sean relevantes para un paciente”, dijo Heilshorn. “Porque importa: la forma en que las células responden a los medicamentos depende de la matriz que las rodea”.

Autores adicionales de Stanford de esta investigación incluyen Christina Curtis, la Profesora RZ Cao en Stanford Medicine y profesora de medicina, genética y ciencia de datos biomédicos; Paul Bollyky, profesor de medicina (enfermedades infecciosas) y de microbiología e inmunología en la Escuela de Medicina; científico investigador senior Gernot Kaber; técnico de investigación Kremena Karagyozova; investigadores posdoctorales Carla Huerta-López, Aidan E. Gilchrist, Kasper Karlsson, Amber R. Smith y Christopher M. Madl; y estudiantes de posgrado Bauer L. LeSavage, Daiyao Zhang, Brad A. Krajina, Katarina C. Klett, Michelle S. Huang y Christopher Long.

Heilshorn es la directora del Laboratorio Geballe para Materiales Avanzados; miembro de Stanford Bio-X, el Stanford Cardiovascular Institute, el Wu Tsai Human Performance Alliance, y el Maternal & Child Health Research Institute (MCHRI); y miembro de la facultad de Stanford Sarafan ChEM-H. Bollyky también es miembro de Bio-X, el Instituto Cardiovascular, MCHRI y el Wu Tsai Neurosciences Institute. Curtis también es miembro de Bio-X y el Stanford Cancer Institute. Kuo es miembro de Bio-X, el Stanford Cardiovascular Institute, MCHRI, el Stanford Medicine Children’s Health Center for IBD and Celiac Disease, el Stanford Cancer Institute y el Wu Tsai Neurosciences Institute.

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Stand Up to Cancer y Cancer Research U.K. y la Fundación Nacional de Ciencias.